低剂量异维A酸治疗难治性丘疹脓疱型玫瑰痤疮的临床疗效

赵旭明，温杰，吴远慧，周向昭

（河北北方学院附属第一医院，河北 张家口 075000）

玫瑰痤疮（即酒渣鼻）是一种慢性面部皮肤病，多呈慢性病程、间歇性缓解或急性发作，中年女性多发[1]。其以面中部阵发性/持续性潮红、炎性丘疹、脓疱及毛细血管扩张为主要临床特征[2]。Moustafa等[3]研究发现玫瑰痤疮患者生活质量较正常人群显著降低。美国痤疮与玫瑰痤疮协会最新指南建议低剂量多西环素和局部外用甲硝唑或壬二酸可作为治疗中重度丘疹脓疱玫瑰痤疮的一线选择[4]。但部分病例或在持续系统用药后数周内产生多西环素治疗抵抗，停药后易复发，而导致疾病反复发作[5]。van Zuuren等[6]通过Meta分析证实了低剂量多西环素对中重度丘疹脓疱玫瑰痤疮的疗效，并提出局部应用伊维菌素或溴莫尼定，口服四环素、米诺环素、异维A酸，以及激光和强脉冲光疗法可作为其替代疗法。Williams等[7]研究发现异维A酸可诱导中重度寻常痤疮的长期缓解，并认为其亦或可作为玫瑰痤疮治疗的重要选择。Hoting等[8]研究亦发现异维A酸治疗玫瑰痤疮有效。目前异维A酸常被作为玫瑰痤疮二线治疗药物。本研究旨在了解低剂量异维A酸治疗难治性丘疹脓疱型玫瑰痤疮的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 临床资料 收集2016年1月—2018年1月本院经治难治性丘疹脓疱型玫瑰痤疮160例，其中男 60例，女 100例；年龄 35～55岁，平均（45.38±4.23）岁；病程6个月～7年；治疗失败次数3～11次；末次治疗后复发时间15～47 d，平均（28.17±4.89）d。依据抽签法将所有患者分为观察组及对照组各80例。观察组：男28例，女52例；年龄36～55岁，平均（46.17±4.39）岁；病程6个月～5.5年；治疗失败次数3～8次；末次治疗后复发时间15～45 d，平均（27.37±4.21）d；对照组：男32例，女48例；年龄35～54岁，平均（44.86±3.97）岁；病程 11个月～7年；治疗失败次数3～11次；末次治疗后复发时间15～47 d，平均（29.22±4.97）d；2 组在性别、年龄、病程、治疗失败次数、末次治疗后复发时间等方面差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本研究得到医院医学伦理委员会的批准。

1.1.2 纳入标准 ①符合2016版《中国玫瑰痤疮诊疗专家共识》所述诊断标准[9]；②病历资料完整；③患者了解本研究并签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 ①合并乙型肝炎、肝硬化、自身免疫性肝炎等肝脏功能异常疾病者；②合并高脂血症等血脂代谢异常者；③合并抑郁症、焦虑症等精神类疾病者；④对异维A酸药物过敏或者不耐受者；⑤合并银屑病、毛发红糠疹等其他炎症性皮肤病者；⑥处于育龄期且2年内有生育计划者；⑦合并口唇湿疹、光化性唇炎等口唇病变者；⑧合并干燥综合征、系统性红斑狼疮等可累及唇腺、泪腺者。

1.1.4 难治性丘疹脓疱型玫瑰痤疮诊断标准 近1年内给予连续3个月的四环素系统应用联合局部外用甲硝唑或壬二酸治疗时病情无明显改善或停药2个月内病情复发或加重，面部有≥8个难治性丘疹、脓疱。

1.2 方法

1.2.1 治疗药物 异维A酸软胶囊（商品名：泰尔丝；规格：10 mg×20 粒；国药准字：H10930210；上海信宜延安药业有限公司生产）；多西环素片[商品名：永喜；规格：0.1 g×10 粒；国药准字：H20030627；永信药品工业（昆山）股份有限公司生产]；夫西地酸钠软膏（商品名：立思丁；规格：0.3 g∶15 g；注册证号：H20130921；LEO Laboratories Limited生产）。

1.2.2 治疗方法 观察组给予异维A酸0.25 mg/（kg·d）联合多西环素（口服 2次/d，0.1g/次）应用，辅以夫西地酸软膏外用（2次/d）。对照组给予多西环素（口服2次/d，0.1g/次），辅以夫西地酸软膏外用（2次/d）。2组均连续治疗3个月，治疗期间患者每个月复诊1次，每次均需复查血常规、尿常规、肝肾功、血脂、血糖、电解质等以评估患者药物耐受性。

1.3 观察指标

1.3.1 治疗有效性评估 共监测毛细血管扩张/红斑、丘疹与脓疱2大类皮损，依据治疗结束时皮损较治疗前减少的程度判断疗效。皮损较治疗前减少≥90%为显效；≥60为好转；≥30为一般；＜30%为无效。

1.3.2 患者满意度评估 治疗结束时，采用视觉模拟量表（范围0～10分；0分为不满意；10分为满意）评估患者患者对治疗反应满意度。

1.3.3 皮肤病生活质量指数评估 治疗前及治疗结束时分别采用皮肤病生活质量指数（DLQI）量表对患者生活质量进行评分。量表共包含涉及心理感受、日常生活、症状及躯体感受、着装选择、社交、体育锻炼、亲友关系、工作、性生活以及治疗的10个问题，每项评分0～3分，0分代表无影响，3分代表十分影响，总分0～30分，生活质量随得分升高而降低。

1.3.4 治疗后复发情况 停药后治疗连续电话随访6个月，每个月1次，了解面部潮红、丘疹、脓疱情况。相比于治疗结束时，潮红较前明显加重、持续时间延长≥50%，丘疹、脓疱数量较前新增≥50%，原皮损较前明显加重则定义为复发。记录治疗结束与病情复发间隔时间。

1.3.5 治疗相关不良事件 记录治疗过程中口干、眼干、瘙痒、肝酶升高、血脂升高（血清胆固醇或三酰甘油升高）等药物相关不良反应发生情况。

1.4 统计学分析 采用SPSS 23.0对所有数据进行统计学分析。计数资料采用率（%）表示；无序资料二者间比较采用χ2检验；有序资料2组间比较采用秩和检验。计量资料采用±s表示，二者间比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗效果对比 观察组对丘疹/脓疱的治疗效果优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。2组对毛细血管扩张/红斑的治疗效果间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 1、图 1。

图1 典型病例（病例 1，A 治疗前，B.治疗后；病例 2，C.治疗前，D.治疗后）

表1 2组治疗效果对比 例（%）

2.2 2组治疗满意度对比 观察组的治疗满意度高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2组治疗满意度对比 （±s）

表2 2组治疗满意度对比 （±s）

组别 n 平均评分 t P对照组 80 4.78±1.16 -11.638 0.000观察组 80 8.19±2.35

2.3 2组治疗前/后DLQI评分对比 2组治疗前DLQI评分间差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组治疗后DLQI评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。2组治疗后DLQI评分均较治疗前降低，差异有统计学意义（均P＜0.05）。见表3。

表3 2组治疗前/后DLQI评分对比 （±s）

表3 2组治疗前/后DLQI评分对比 （±s）

注：*代表2组间对比差异有统计学意义，P＜0.05。

组别 n 治疗前 治疗后 t P对照组 80 23.14±4.83 17.38±3.47* 8.662 0.000观察组 80 24.27±5.02 13.72±2.79* -16.430 0.000

2.4 2组治疗后复发情况对比 观察组治疗后复发率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 2组治疗后复发情况对比 例（%）

2.5 2组治疗相关不良事件发生情况对比 观察组口干、眼干、肝酶升高、血脂升高及情绪低落发生率均高于对照组，差异有统计学意义（均P＜0.05）。2组瘙痒发生率间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 2组治疗相关不良事件发生情况对比 例（%）

3 讨论

玫瑰痤疮是一种慢性皮肤疾病，有研究发现玫瑰痤疮患者罹患抑郁症、焦虑症及痴呆症（尤其是阿尔兹海默症）的风险显著增加[10-11]。玫瑰痤疮治疗极具挑战性，其治疗是结合药物及非药物治疗方式的综合治疗方案，系统抗生素应用仍被作为中重度丘疹脓疱性玫瑰痤疮的一线治疗方案[1，4]。van Zuuren等[12]研究发现低剂量异维A酸可有效治疗复发性丘疹脓疱性玫瑰痤疮，并认为其作用发挥依赖于异维A酸对毛囊皮脂腺的显著抑制作用及下调Toll样受体（TLR）-2表达水平相关。本研究对照组给予多西环素系统应用后有55.10%的患者可实现治疗皮疹消退≥60%，与既往研究结果基本一致[13]；对照组在此基础上加用低剂量异维A酸后有77.8%的患者可实现皮损消退≥60%，显著高于对照组（P＜0.05），且治疗满意度亦显著高于对照组（P＜0.05），提示低剂量异维A酸对于治疗难治性丘疹脓疱性玫瑰痤疮的丘疹脓疱性皮损疗效较为确切且治疗后患者满意度高，此与既往研究结果基本一致[12]；另本研究发现2组在治疗毛细血管扩张/红斑方面疗效间无差异（P＞0.05），提示低剂量异维A酸对于毛细血管扩张/红斑性皮损治疗作用有限，或与异维A酸自身亦可产生面部红斑的不良反应等因素相关[14]。

玫瑰痤疮因其损容性而可导致自信心丧失、情绪低落，进而加重患者的社会心理负担，严重影响其生活质量[3]。本研究发现，治疗前2组DLQI评分间差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性；2组治疗后DLQI均较治疗前显著降低（均P＜0.05），提示玫瑰痤疮的有效治疗可显著降低疾病对患者生活质量所造成的影响；观察组治疗后DLQI评分低于对照组（P＜0.05），提示低剂量异维A酸可进一步改善病情及患者生活质量，与既往研究基本一致[12，15]。

玫瑰痤疮治疗后确切复发率不明，有报道显示停药6个月内复发率约为60%，因此如何在治疗玫瑰痤疮的同时降低其治疗后复发率成为关注点[16]。本研究发现对照组治疗后6个月复发率为43.18%，低于既往研究复发率，或与本研究纳入人群、样本量、病情程度等因素相关；观察组复发率（15.25%）低于对照组（P＜0.05），提示低剂量异维A酸可进一步降低治疗后6个月复发率，与既往研究基本一致[12]，但长期降低复发率作用尚需进一步研究。

异维A酸通过抑制毛囊皮脂腺单位功能而发挥作用，其常见不良反应包括皮肤黏膜干燥、眼干、瘙痒、皮炎、肌痛、肝酶升高、血脂升高、血钙升高、影响情绪等[14]。因玫瑰痤疮本就常伴针扎样疼痛、激惹、烧灼及眼部症状，故而异维A酸用于其治疗时需采用小剂量方案。本研究发现，观察组口干、眼干、肝酶升高、血脂升高及情绪低落发生率均高于对照组（均P＜0.05），但2组瘙痒发生率间差异无统计学意义（P＞0.05），提示加用低剂量异维A酸可在一定程度上增加治疗相关不良事件的发生率，与既往研究基本一致[12]。本研究存在的不足之处在于研究随访时间相对较短，使得异维A酸治疗玫瑰痤疮的长期预后影响情况缺失，尚需进一步研究。

综上，低剂量异维A酸可有效治疗难治性丘疹脓疱型玫瑰痤疮，改善患者生活质量，降低短期复发率且患者治疗满意度高，虽治疗相关不良事件发生率稍增加，但耐受性良好。