血清IL-37、MMP-8水平与结直肠癌患者临床病理特征的相关性分析

魏慧娜

（郑州市第二人民医院 消化内科，河南 郑州 450015）

结直肠癌（colorectal cancer,CRC）作为消化系统常见的恶性肿瘤，发病率与病死率仅次于胃癌、食管癌及肝癌，且流行病学调查显示，近年来CRC 发生率逐年升高［1］。CRC 患者因肿瘤局限在肠壁，多数预后较好，但部分CRC 患者就诊时肿瘤已浸润至肠外，有较高的预后不良风险。据报道，TNM 分期、淋巴结转移等与CRC 患者的预后息息相关［2］。因此，积极探寻与CRC 患者临床病理特征相关的指标尤为必要。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）是临床评估CRC患者病理特征及预后的常用标志物，具有较高敏感性，但有研究指出，CEA 容易受到炎症或其他指标影响，其稳定性不佳、应用有限［3］。

研究发现，CRC 的发展与免疫平衡紊乱有关，其中促炎-抑炎因子失衡可能会促进肿瘤细胞生长、转移等［4］。白细胞介素-37（interleukin-37,IL-37）是抗炎家族新成员。研究指出，该因子具有阻滞肿瘤细胞增殖、抑制新血管生成等作用［5］。基质金属蛋白酶-8（matrix metalloproteinase-8,MMP-8）是一种细胞降解基质，可降解多种细胞外基质，损伤肿瘤细胞侵袭组织屏障，促进肿瘤侵袭［6］。IL-37、MMP-8 可能与CRC 患者临床病理特征有关，但目前相关研究较少。本研究通过观察CRC 患者血清IL-37、MMP-8 表达，旨在分析患者血清IL-37、MMP-8 表达与临床病理特征的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年7 月至2020 年4 月郑州市第二人民医院收治93 例CRC 患者作为研究对象。其中，男性57 例，女性36 例；年龄41～67 岁，平均（54.36±3.34）岁；肿瘤位置：直肠45 例，乙状结肠26 例，盲肠17 例，其他5 例。纳入标准：①CRC 符合《中国结直肠癌诊疗规范（2017 年版）》［7］中相关诊断标准，且经肠镜活检组织学病理检查确诊；②均首次接受治疗；③均接受手术为主的综合治疗方案，且患者预计生存期≥3 个月；④精神正常，可配合研究。排除标准：①合并胃癌、肝癌等其他恶性肿瘤；②合并心肌炎、肾衰竭等重要脏器疾病；③合并感染性肺炎、乙型肝炎等感染性疾病；④既往有放化疗治疗史；⑤合并免疫系统疾病。本研究通过医院伦理委员会批准，患者及其家属知情同意。

1.2 方法

1.2.1 临床病理特征评估方法 结合影像学检查、活检组织学病理检查等结果评估CRC 患者临床病理特征，特征包括肿瘤直径（＞5 cm、≤5 cm）、TNM 分期［8］（Ⅰ～Ⅱ期、Ⅲ～Ⅳ期）、肿瘤分化程度［9］（高分化、低分化）、淋巴结转移［10］［经CT、MRI 等影像学检查提示可见区域淋巴结肿大（单个淋巴结短径≥8 mm 或有≥3 个直径＜8 mm 淋巴结聚集）］等。

1.2.2 血清IL-37、MMP-8 水平检测方法 于患者入院第2 天取其空腹肘部静脉血5 mL，采用低速离心机（广州吉迪仪器有限公司，型号：JIDI-18RH）以4 000 r/min 转速离心10 min。采集血清用酶联免疫吸附实验法测定IL-37、MMP-8 水平，检测试剂盒购自上海晶抗生物工程有限公司，检验流程严格按照试剂盒说明书进行。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 23.0 统计软件。全部计量资料均经Shapiro-Wilk 正态性检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较用独立样本t检验，多组间比较用单因素方差分析，偏态分布的计量资料用四分位数间距［M（P25,P75）］表示，组间比较用Mann-WhitneyU检验；计数资料以率（%）表示；绘制受试者工作曲线（ROC），并计算曲线下面积（AUC），以检验血清IL-37、MMP-8 预测CRC 患者不同临床病理特征风险的价值：AUC 值＞0.90 表示预测性能较高，0.71～0.90 表示有一定预测性能，0.50～0.70表示预测性能较差；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 93 例CRC 患者临床病理特征分析

93 例CRC 患者临床病理特征见表1。

表1 93 例CRC 患者临床病理特征分析

2.2 不同临床病理特征CRC 患者血清IL-37、MMP-8 水平比较

TNM 分期Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴结转移CRC 患者血清IL-37 水平低于TNM 分期Ⅰ～Ⅱ期、无淋巴结转移患者，而MMP-8 水平高于TNM 分期Ⅰ～Ⅱ期、无淋巴结转移患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。其他不同临床病理特征CRC 患者IL-37、MMP-8水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2、表3。

表2 不同临床病理特征CRC 患者血清IL-37 水平比较

表3 不同临床病理特征CRC 患者血清MMP-8水平比较

2.3 血清IL-37、MMP-8 预测CRC 患者TNM 高分期风险价值分析

绘制ROC 曲线（见图1）发现，当血清IL-37、MMP-8 Cut-off 值分别取43.385 pg/mL、70.255 ng/mL时，两者单一及联合预测CRC 患者TNM 高分期风险的AUC 分别为0.865、0.871、0.935，均有一定预测价值。见表4。

表4 血清IL-37、MMP-8 预测CRC 患者TNM 高分期风险价值分析参数

图1 血清IL-37、MMP-8 预测CRC 患者TNM 高分期风险的ROC 曲线

2.4 血清IL-37、MMP-8 预测CRC 患者淋巴结转移风险价值分析

绘制ROC 曲线（见图2）发现，当血清IL-37、MMP-8 Cut-off 值分别取40.750 pg/mL、71.265 ng/mL时，两者单一及联合预测CRC 患者淋巴结转移风险的AUC 分别为0.854、0.792、0.929，均有一定预测价值。见表5。

图2 血清IL-37、MMP-8 预测CRC 患者淋巴结转移风险的ROC 曲线

表5 血清IL-37、MMP-8 预测CRC 患者淋巴结转移风险价值分析参数

3 讨论

目前CRC 的筛查与治疗虽有一定进步，但患者5 年生存率仍较低，且约有36%晚期CRC 患者经治疗后5 年内可能出现复发，预后情况并不理想［11］。相关研究显示，TNM 分期、肿瘤浸润深度等均是CRC 患者预后的影响因素［12］。因此明确CRC 患者临床病理特征，对指导临床干预尤为必要。

既往临床评估CRC 患者临床病理特征多依赖病理组织学检查、影像学检查等，该类方式虽可明确患者病变情况、指导临床干预，但无法预测TNM 高分期、淋巴结转移等风险，应用存有局限［13］。随着细胞分子学的发展，研究显示，多种血清指标与CRC 患者临床病理特征均存在一定关系，可为临床早期干预提供参考［14］。IL-37 是白细胞介素-1 抗炎家族一员，具有抑制炎症介质生成作用，研究指出，IL-37 表达情况与肿瘤的发生、发展密切相关［15］。相关研究表明，IL-37 可抑制肿瘤细胞增殖，遏制肿瘤进展［16］。另有报道显示，IL-37 与肺癌患者血管内皮生长因子、微血管密度有关，且其IL-37 可抑制肺癌A549 细胞生长，阻止上皮细胞间质转化，且可阻滞新血管生成［17］。结合上述研究发现，IL-37 抑制肿瘤细胞增殖机制，推测IL-37 可能与CRC 患者临床病理特征有一定关系。本研究结果显示，TNM 分期Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴结转移CRC 患者血清IL-37 水平低于TNM分期Ⅰ～Ⅱ期、无淋巴结转移患者，初步说明IL-37表达降低提示CRC 患者TNM 分期高分期、淋巴结转移高风险；进一步绘制ROC 曲线发现，IL-37预测CRC 患者TNM 分期高分期、淋巴结转移风险均有理想的价值。当IL-37 Cut-off 值分别取43.385、40.750 pg/mL，可获得最佳预测价值，且随着IL-37 水平降低，TNM 分期高分期、淋巴结转移风险增加。分析原因在于CRC 患者血清IL-37表达降低减弱对肿瘤细胞增殖、新血管生成有抑制作用，且可能会影响白细胞介素-6/信号转导和转录激活因子3（STAT3）炎症信号通路，从而促进炎症因子释放，推进疾病进展［18］。

MMP 是Zn2+依赖性蛋白酶家族的一员，具有降解细胞外基质作用，研究发现，MMP 表达与卵巢癌、胃癌等多种恶性肿瘤的发生均有关，且MMP 调控血管生成可能对肿瘤细胞新血管生成有促进作用［19］。MMP-8 是MMP 家族的一员，细胞降解作用与MMP 家族成员基本相同，刘小野等［20］研究显示，MMP-8 表达显著高于对照组，且MMP-8表达增加可能会增加肿瘤转移风险。结合上述研究猜测，MMP-8 表达可能与CRC 患者临床病理特征存在一定关系。本研究结果显示，TNM 分期Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴结转移CRC 患者血清MMP-8 水平高于TNM 分期Ⅰ～Ⅱ期、无淋巴结转移患者，初步说明MMP-8 与CRC 患者临床病理特征有关；进一步绘制ROC 曲线发现，MMP-8 预测CRC 患者TNM 分期高分期、淋巴结转移风险均有理想的价值，当MMP-8 Cut-off 值分别取70.255、71.265 ng/mL时，可获得最佳预测价值，且随着MMP-8 水平升高，TNM 分期高分期、淋巴结转移风险增加。分析原因在于在肿瘤细胞侵袭过程中，MMP-8 表达增加可能会降解细胞基质屏障，促进肿瘤细胞入侵淋巴管，导致肿瘤出现淋巴结转移；同时可能会造成肿瘤进一步浸润，推进疾病进展［21］。此外有研究指出，肿瘤分化程度也是CRC 患者预后的独立影响因素［22］，但本研究发现低分化、高分化患者血清IL-37、MMP-8 表达比较无差异，这一结果可能与研究纳入样本量少、肿瘤低分化率低有关，因而未来需要进一步增加样本量进行研究加以验证。

综上所述，CRC 患者TNM 高分期、淋巴结转移可能与血清IL-37 低表达、MMP-8 过表达有关，考虑未来可检测患者入院时血清IL-37、MMP-8 水平，辅助评估TNM 高分期及淋巴结转移风险，可能对临床拟定的治疗方案具有参考意义。