低分子肝素钙与利伐沙班治疗急性肺栓塞的临床效果及对D-二聚体水平的影响

刘会金 时会敏

河南科技大学第一附属医院呼吸与危重症医学科，河南洛阳 471003

急性肺栓塞是指静脉系统或者右心血栓栓塞肺动脉引发肺循环功能障碍、呼吸功能障碍的一种临床病理综合征，也是临床中较为常见的一种致命疾病［1］。目前，临床对于该疾病发病机制尚未完全明确，部分研究者认为肺栓塞与机体高凝状态、血瘀阻滞、血管内皮细胞损伤等因素密切相关［2］。有研究认为，抗凝治疗为急性肺栓塞的主要治疗方式，具有临床疗效理想、安全性高等优势［3］。低分子肝素钙与利伐沙班两者均有强效抗凝效果［4］。为此，本研究对低分子肝素钙与利伐沙班联合治疗急性肺栓塞的临床效果进行分析，旨在为临床治疗急性肺栓塞提供科学的理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象选择河南科技大学第一附属医院2018年1月—2020年2月收治的急性肺栓塞患者88例，根据随机数字表法分为对照组与观察组，各44例。对照组患者中，男性23例，女性21例；年龄32～79岁，平均（59.65±10.54）岁；伴随疾病：高血压24例，糖尿病11例，下肢静脉栓塞9例。观察组患者中，男性24例，女性20例；年龄31～77岁，平均（58.13±11.42）岁；伴随疾病：高血压25例，糖尿病11例，下肢静脉栓塞8例。两组的临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。研究已取得医院伦理委员会批准，且患者均已知情。

1.2 诊断标准

参照《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》［5］中关于急性肺栓塞的诊断标准：①呼吸困难（纤维蛋白原＜150 mg/dL）、胸痛（纤维蛋白原＞350 mg/dL）、咳嗽（抗凝血酶Ⅱ＜28 mg/dL）、体温＞37.8℃、脉率＞100次/min、呼吸＞16次/min；②经肺通气灌注扫描显像提示，肺灌注扫描呈区域性血流缺损，肺通气扫描正常；③经肺动脉造影提示血管呈充盈缺损，血管阻塞征等。

1.3 纳入与排除标准

纳入标准：符合上述诊断标准者。排除标准：合并严重感染、肝肾功能障碍者；伴有肺源性心脏病、近期有手术史者；对研究药物存在过敏反应者［6］。

1.4 治疗方法

给予对照组患者低分子肝素钙与华法林联合治疗，方法：低分子肝素钙注射液（厂家：河北常山生化药业股份有限公司，国药准字H20063010，规格：0.4 mL：4100AXaIU）肌肉注射，100 U/kg，1次/12 h；连续注射2 d后，加以华法林钠片（厂家：齐鲁制药有限公司，国药准字H37021314，规格：2.50 mg）温水吞服，2.50 mg/次，1次/d；连续联合用药治疗7 d后停止注射低分子肝素钙，仅口服华法林钠至6个月。

给予观察组患者低分子肝素钙与利伐沙班联合治疗，低分子肝素钙治疗方法参考对照组，连续注射2 d后，加以利伐沙班片（拜瑞妥，厂家：BayerPharma AG，国药准字J20180075，规格：10 mg）温水吞服，10 mg/次，1次/d，连续联合用药治疗7 d后停止注射低分子肝素钙，仅口服利伐沙班至6个月。

1.5 观察指标

（1）观察并记录两组患者的临床疗效。疗效评价标准：①显效：患者胸痛、呼吸困难等症状及血流动力学指标基本恢复正常，肺灌注扫描呈区域性血流缺损减少＞80%；②有效：患者临床症状得到缓解，肺灌注扫描呈区域性血流缺损减少50%～79%；无效：患者临床症状无显著改善，肺灌注扫描呈区域性血流缺损减少＜50%。治疗总有效率等于显效率与有效率两者相加之和。（2）观察并记录两组患者的凝血功能指标。分别于治疗前、治疗6个月后采集患者静脉血液2 mL，分别放置于含0.2 mL枸橼酸钠的采血管中，利用全自动血凝分析仪（厂家：法国Stago公司，型号：STA-R）检测凝血酶原时间、血清纤维素水平，同时采用酶联免疫吸附试验法测定血清D-二聚体水平。（3）观察并记录两组患者的炎性因子水平，分别于治疗前、治疗6个月后采集患者肘部空腹静脉血液2 mL，常规离心（转速3 000 r/min离心15 min）后，取上清液，保存待测；利用酶联免疫吸附试验法测定血清C反应蛋白、肿瘤坏死因子α、白介素-10水平。

1.6 统计学方法

选择SPSS 22.0行统计学分析，计量资料采用xˉ±s表示，两组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验，计数资料采用频数与率表示，组间比较用χ2检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组临床疗效的对比

治疗6个月后，观察组的总有效率为97.73%（43/44），高于对照组84.09%（37/44）（P＜0.05），详情见表1。

表1 两组患者治疗后临床疗效的比较［n（%）］

2.2 两组凝血功能指标水平的对比

治疗6个月后，观察组的凝血酶原时间、血清纤维素水平均高于对照组，血清D-二聚体水平则低于对照组（P＜0.05），详情见表2。

表2 两组患者凝血功能指标水平的比较（±s）

表2 两组患者凝血功能指标水平的比较（±s）

组别对照组（n=44）观察组（n=44）t（组间治疗前比较）P（组间治疗前比较）t（组内治疗前后比较）P（组内治疗前后比较）时间治疗前治疗6个月后治疗前治疗6个月后凝血酶原时间（s）9.85±2.13 12.65±2.37 9.37±2.36 17.25±2.21 0.755/7.098 0.094/0.021 4.394/7.098 0.031/0.011血清纤维素（g/L）5.69±1.42 7.52±1.28 5.47±1.62 9.24±1.27 0.512/4.770 0.073/0.027 4.786/9.157 0.029/0.001血清D-二聚体（mg/L）2.47±0.52 2.19±0.43 2.59±0.24 1.49±0.35 1.048/6.313 0.126/0.021 2.075/12.96 0.043/＜0.001

2.3 两组炎性因子水平的对比

治疗6个月后，观察组的血清C反应蛋白、肿瘤坏死因子α、白介素-10水平均低于对照组（P＜0.05），详情见表3。

表3 两组炎性因子水平的比较（±s）

表3 两组炎性因子水平的比较（±s）

组别对照组（n=44）观察组（n=44）t（组间治疗前/后）P（组间治疗前/后）t（组内治疗前后比较）P（组内治疗前后比较）时间治疗前治疗6个月后治疗前治疗6个月后C反应蛋白（mg/L）6.52±1.52 5.12±1.32 6.85±1.48 3.69±1.27 0.347/3.903 0.053/0.039 3.477/8.102 0.042/0.017肿瘤坏死因子α（μg/L）1.76±0.52 1.31±0.15 1.68±0.43 1.20±0.19 0.593/2.271 0.063/0.041 4.157/5.105 0.028/0.270白介素-10（mg/L）1.75±0.39 1.51±0.24 1.70±0.26 1.22±0.13 0.533/5.312 0.059/0.032 2.620/8.256 0.047/0.011

3 讨论

急性肺栓塞发病机制较为复杂，相关研究报道，急性肺栓塞由于外源性、内源性栓子堵塞肺动脉分支或主干，从而诱发肺循环障碍所致［7］。以往临床上未重视急性肺栓塞的治疗，致使误诊、漏诊等情况频繁出现，进一步加重患者的病情［8］。目前研究认为对于急性肺栓塞高危患者，应以减轻血栓负荷作为主要治疗原则，而抗凝治疗则是首选治疗方式［9］。

低分子肝素钙是目前临床治疗肺栓塞的主要药物之一，也是一种抗凝血酶Ⅲ依赖性抗血栓形成药物，主要用于预防和治疗深静脉血栓形成以及预防血液透析时血凝块形成；该药可通过结合抗凝血酶Ⅲ，发挥活化凝血因子抑制作用［10］。华法林钠为常用的抗凝药物，急性肺栓塞患者长期口服该药，能够在最大限度上减少深静脉血栓发生，两者合用可有效缓解患者相关临床症状，但华法林钠不良反应较多，且极易复发，或者出现抗凝不足、抗凝过度等情况［11］。

谢函君等［12］研究报道，将79例急性肺栓塞患者经灌注扫描诊断进行评估，采用低分子肝素钙与利伐沙班联合治疗3周后，患者的肺灌注扫描下降至8%（SD9%），与治疗前相比，差异具有统计学意义。本研究中，治疗6个月后，观察组的总有效率高于对照组（P＜0.05）；结果提示，低分子肝素钙与利伐沙班联合治疗急性肺栓塞患者疗效显著。利伐沙班为凝血因子Xa抑制剂，可选择性阻断内源性及外源性凝血途径，具有生物利用度高的优势；联合低分子肝素钙，则能够加强抑制动脉血栓形成作用，达到治愈疾病的效果［13-14］。凝血酶原时间是指血浆凝固的时间，可有效反映机体外源性凝血功能［15-16］。血清纤维素为血液凝固因子，可直接参与机体凝血过程；血清D-二聚体为纤维蛋白降解产物，升高时则提示机体存在高凝状态以及继发性纤维蛋白溶解亢进。本研究中，观察组的凝血酶原时间、血清纤维素水平均高于对照组，血清D-二聚体水平则低于对照组（P＜0.05）；结果提示，低分子肝素钙与利伐沙班联合治疗急性肺栓塞患者，可有效改善机体凝血功能。利伐沙班可选择性阻断凝血因子Xa的活性位点，并通过多种途径促使X因子活化为Xa因子，从而发挥凝血级联反应，达到改善机体凝血功能。贾娟等［17］研究报道，机体发生肺栓塞后，肺组织因缺血缺氧而造成中性粒细胞、巨噬细胞等大量释放炎性因子，从而进一步激活凝血因子。本研究中，观察组的炎性因子水平均低于对照组（P＜0.05）；结果提示，低分子肝素钙与利伐沙班联合治疗急性肺栓塞患者，可有效减轻机体炎症反应。国内外研究证实［18-19］，低分子肝素钙与利伐沙班可有效提高ADP酶活性，有助于抑制ADP酶诱导血小板聚集，从而抑制炎性因子的释放，达到减轻机体炎症的作用。

综上所述，低分子肝素钙与利伐沙班联合治疗急性肺栓塞患者疗效显著，不仅可以加速机体凝血功能的恢复，还可以减轻炎症反应。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突