帕罗西汀联合改良强制运动疗法治疗脑梗死上肢瘫痪临床观察

刘海朋 朱洪山 李树强 夏 彬 朱 宁 吴 睿 薛孟周

郑州大学第二附属医院，河南郑州 450003

随着医疗技术的提高，脑梗死的病死率在逐渐下降，但脑梗死的致残率仍居高不下。由于上肢动作精细且复杂，脑梗死后上肢功能的康复一般较下肢困难，55%～75%患者会遗留上肢功能障碍［1］，严重影响患者生活的自理能力。如何有效促进上肢运动功能的康复，成为临床医生面临的重大挑战。目前传统康复技术对卒中后上肢运动功能的恢复效果不理想，难以达到预期目的。强制运动疗法（constraint induced movement therapy，CIMT）是针对上肢功能障碍的一种新型康复技术，通过限制健肢的活动，强制增加患肢的活动，克服“习得性废用”的发生，从而促进上肢功能的恢复［2］。CIMT 已逐渐应用于临床，而且已经取得确切的疗效［3-5］。但因其采用强制措施，且训练强度大，许多患者不愿接受。改良强制运动疗法（modified CIMT，mCIMT）在CIMT 基础上虽然有所改进，但患者的依从性仍旧提高不明显，仍有高达40%的患者退出试验［6］。较低的依从性限制了mCIMT在临床的推广和应用，因此提高患者对于mCIMT的治疗依从性显得非常重要。

mCIMT 治疗包含强迫、强制的特点，可能会加重脑梗死患者身体和心理负担，带来不同程度的应激刺激。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）是一类临床常用的抗抑郁药物，不但能够减少应激刺激对身体的损害，而且有促进脑梗死后偏瘫肢体功能的恢复的潜在作用［7］。本研究探讨帕罗西汀能否提高mCIMT患者的治疗依从性，能否帮助提高mCIMT的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018-06—2019-12 在郑州大学第二附属医院神经康复科住院治疗的脑梗死患者，按照纳入标准，选取60 例，对照组和试验组各30 例。2 组患者年龄、病程、性别、肢体瘫痪侧方面比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 2组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data of the two groups

1.2 病例选择 纳入标准：（1）经CT、MRI 确诊为脑梗死，均为首发单侧病例；（2）年龄45～70 岁；（3）发病时间3 周～3 个月；（4）患侧上肢运动功能满足mCIMT 的标准：①肩关节主被动屈伸、外展≥90°，肩关节内外旋≥45°；②肘关节屈曲≥20°；③前臂旋前旋后≥45°；④腕关节活动≥20°；⑤拇指与其余任意两指的掌指关节、指间关节活动≥10°；（5）能够配合训练，签署知情同意书。排除卒中后抑郁、失语、认知障碍、偏盲等无法配合和完成mCIMT 的患者。

1.3 方法 常规康复疗法包括运动再学习技术、Bobath 疗法等神经促通技术、神经电刺激治疗、针灸治疗、日常生活能力训练等。mCIMT的具体方法：健肢佩戴连指手套，限制其活动。强制患肢进行塑形训练，包括搭积木、穿孔、捡珠子、拧螺丝、取水杯、下棋、写字等动作。依据运动功能缺损的评价结果，每名患者选择3～4 个塑形动作开展训练。训练前后各进行5 min的放松、牵拉练习，训练过程中适当给予患者肯定和鼓励。塑形训练60 min/次，2次/d，5 d/周，共持续6周。每日在强化塑形训练之余，仍要求健肢佩戴6 h的连指手套，并进行其他日常生活训练，如进食、梳妆、洗漱、如厕、穿衣、拨打电话等。在常规康复疗法的基础上，对照组给予mCIMT，试验组给予帕罗西汀（20 mg/d）+mCIMT，口服药物同样持续6周。

1.4 疗效评定 治疗依从性评价主要依据患者的退组情况。治疗开始前对每名患者进行相关的宣教：在告知mCIMT有效性的基础上，讲解mCIMT 的具体方法以及需要面对的困难。宣教并签署知情同意书后患者才能入组。治疗过程中如果患者出现不愿配合mCIMT，经过劝说无效，且最终签字确认退出mCIMT的治疗，可以被认定为退组。在6周治疗结束后，统计2 组退组病例数，然后进行对比。

疗效评价：（1）Fugl-Meyer 运动功能量表（Fugl-Meyer assessment，FMA）评定上肢运动功能，满分66分，上肢运动功能愈强，则评分愈高；（2）Barthel指数（Barthel index，BI）评定日常生活活动能力（activities of daily living，ADL），满分100分，评分愈高，则生活能力愈强。

1.5 统计学分析 采用SPSS 17.0 软件进行统计分析，计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较用t 检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

对照组先后有33%（10/30）的患者不愿接受其治疗，并选择退出；试验组有10%（3/30）退出。2组退组率比较差异有统计学意义（χ2=4.812，P=0.028），见图1。

图1 2组患者退组率比较Figure 1 Comparison of withdrawal rates of patients in the two groups

治疗前对照组FMA 评分（37.10±5.89）与试验组比较无显著差异（t=0.876，P=0.385）。治疗后与治疗前对比，FMA 评分在对照组（t=4.138，P=0.000）和实验组（t=9.431，P=0.000）均显著升高。治疗后实验组FMA 评分（53.59±8.40）明显高于对照组（44.90±7.40），差异有统计学意义（t=3.688，P=0.001），见图2。

图2 2组患者治疗前后FMA评分比较Figure 2 Comparison of FMA scores before and after treatment in the two groups

治疗前对照组BI 评分［（32.17±3.15）分］与试验组［（33.17±3.26）分］比较无显著差异（t=1.208，P=0.232）。治疗后与治疗前对比，BI评分在对照组（t=16.782，P=0.000）和实验组（t=25.453，P=0.000）均显著升高。治疗后实验组BI 评分（63.44±5.35）明显高于对照组（52.75±4.84），差异有统计学意义（t=7.048，P=0.000），见图3。

图3 2组患者治疗前后BI评分比较Figure 3 Comparison of BI scores before and after treatment in the two groups

3 讨论

日常的生活和工作对上肢的功能活动依赖程度高。脑梗死后上肢瘫痪发病率高，恢复较慢且难度大，严重影响脑梗死患者日常生活能力，造成生活难以自理，但常规康复措施难以取得满意的治疗效果［8］。目前脑梗死上肢瘫痪仍旧缺乏有效的治疗手段。

CIMT是近年兴起的上肢功能障碍康复的新技术，其有效性已经得到广泛的证实和认可［9-10］。CIMT 主要以大脑可塑性和脑功能重组理论为基础，强迫脑梗死患者重复使用患肢，从而改变中枢神经系统的结构与功能。动物实验证实，CIMT 能够调节中枢神经炎症应答［11］，促进侧支循环开放、血管和神经再生，增加脑灌注，提升突触的传递和改变运动皮层的突触可塑性［12-16］。同样，临床研究也显示，CIMT 可以增大患侧半球皮层代表区的面积，激活受损皮层及附近的脑组织，增加局部运动皮层的脑灌注［17-19］。虽然动物实验和临床试验已经为CIMT 的有效性提供了充足的证据，但该疗法仍旧存在较多的缺陷，其中最大的缺陷就是治疗依从性较低，许多患者不愿接受CIMT。

CIMT过度限制健侧肢体，限制时间长，锻炼强度大，不但康复治疗师工作负担大，占用大量医院康复资源［20-21］，而且导致患者依从性低，积极性下降［22］。调查显示高达68%的脑梗死患者对CIMT 产生抵触［23］，而且CIMT 需穿戴夹板或吊带固定装置，仅强调患肢的单独使用，忽略了健侧肢体的协调配合，还容易引发跌倒等安全隐患。

研究者针对CIMT 存在的缺陷，不断进行了完善和改进［24］。mCIMT 仅使用连指手套进行束缚，适当减少健肢束缚的时间，更加强调肢体的协调配合，将功能训练与日常生活相联系，更加突出患者的主动性和实际应用［25］。相比传统CIMT，虽然mCIMT 部分减少了患者不适感，但其治疗依从性仍未得到显著的提高。在多中心的mCIMT 研究中，许多脑梗死患者仍不愿接受mCIMT，虽经劝导，最终仍有高达40%的患者退出试验［6］。因此，虽然mCIMT作为一种康复新技术，临床有效性已经被广泛的认可，部分解决了上肢康复的难题，但其较低的治疗依从性仍旧限制了其在临床的推广和应用。因此，提高mCIMT 的治疗依从性就显得非常重要。

慢性不可预测温和应激刺激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）是制作抑郁动物模型的主要方法，其中束缚刺激是CUMS应激方法的重要组成部分［26］。同样，慢性应激刺激同样也是导致人类抑郁症的主要原因。mCIMT 束缚限制健肢活动，强迫患肢高强度锻炼，容易增加患者紧张和不适感，可能会给患者带来不同程度的慢性应激刺激［22］，这也是许多患者不愿接受该治疗的主要原因。脑梗死患者多是中老年人，大多难以承受卒中给身心带来的严重打击和创伤，卒中后抑郁具有较高的发病率［27］。在这种状态下，强迫患者接受mCIMT，将可能增加卒中后抑郁的患病风险，进而影响mCIMT康复治疗效果。

如果在脑梗死患者开展mCIMT的同时给予预防性抗抑郁治疗，能否减少此类应激刺激，是否增加患者的治疗依从性？与前期研究结果相似［6］，本试验发现，对照组有高达33%的患者不愿接受mCIMT 并选择退出，但是口服帕罗西汀的试验组退出数量明显降低，退组率仅有10%。提示常规使用帕罗西汀能够提升脑梗死患者对于mCIMT的耐受性和治疗依从性，从而有助于更多的患者接受mCIMT，并从中受益。

动物实验显示SSRI 药物具有抗炎性因子、保护线粒体、抗氧化应激的作用，同时还具有保护神经、增加神经营养因子、增加血管内皮生长因子、促进血管新生和神经再生的作用［28］。临床荟萃分析也显示，SSRI 能促进脑梗死后偏瘫肢体功能的恢复［7，29］。本试验中2组治疗后评分均较治疗前有明显提升，且试验组治疗后的FMA上肢运动功能评分和BI日常生活活动能力评分均显著高于对照组，提示帕罗西汀能够进一步提高mCIMT 的临床疗效。本试验在筛选研究对象时，排除了卒中后抑郁患者，因此帕罗西汀的这种疗效可能独立于其抗抑郁作用。

虽然本次研究结果仍有待于进一步的临床验证［30］，其作用效果的持续时间需要进一步回访确证，但结合前期的研究结果，鉴于帕罗西汀较高的耐受性和安全性，推荐在接受mCIMT 脑梗死患者中常规使用帕罗西汀，将有助于提高mCIMT 的治疗依从性，而且增加其临床疗效，使更多的脑梗死患者获得更大的收益，帮助解决卒中后上肢瘫痪康复的难题。