抗血管内皮生长因子药物在治疗糖尿病视网膜病变中的临床研究

梁 敏，王歆蕙 (青岛市第八人民医院，山东 青岛 26600)

糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病(diabeticmellitus，DM)最常见的微血管并发症之一。其病理特征为视网膜新生血管形成及血视网膜屏障(blood-retinal barrier，BRB)破坏[1],在国际上经济发达地区也为较高致盲性疾病之一[2]。DR患者因继发糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)、增生型糖尿病性视网膜病变(pro-liferative diabetic retinopathy，PDR)、新生血管性青光眼(neovascular glaucoma,NVG)等并发症，而导致视力逐渐或突然下降，最终至失明。业内同仁研究证实，血管内皮生长因子(VEGF)参与并介导了糖尿病性视网膜病变发生及进展的多个环节，抗VEGF药物治疗DR已成为有效治疗手段之一[3-4]。本研究着重探讨了抗VEGF药物治疗糖尿病性视网膜病变而继发的上述三种并发性病种临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：回顾性研究2014年1月～2019年1月本院眼科中心收治的糖尿病性视网膜病变患者580例，根据纳入标准及排除标准，以随机数字表法分为玻璃体腔内注射康柏西普治疗观察组60例(120眼)，康柏西普联合曲安奈德玻璃体腔内注射治疗观察组60例(120眼)，对照组60例(120眼)采取玻璃体腔内注射曲安奈德治疗。观察组男73例，女47例；年龄25～82岁，平均(72.41±4.13)岁，病程平均(1.61±0.27)年；对照组男22例，女38例，年龄56～78岁，平均(62.41±2.82)岁；病程平均(1.55±0.32)年。两组患者的年龄、性别、病程比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.1.1纳入标准：符合Ⅱ型糖尿病的诊断标准；通过荧光眼底血管造影(FFA)及3D-OCT检查确诊为糖尿病性视网膜病变，患有继发于DR的黄斑水肿、新生血管性青光眼、增生性糖尿病视网膜病变的患者；无影响眼底检查或3D-OCT成像的瞳孔异常或屈光间质混浊。

1.1.2排除标准：患有虹膜新生血管；患有任何类型的视网膜脱离或玻璃体出血；任一眼有活动性的眼周或眼部炎性反应；3个月内曾接受过玻璃体腔注射抗VEGF药物或皮质类固醇激素。

1.2方法：对照组为回顾早期行曲安奈德治疗患者，每次治疗注射(昆明积大制药股份有限公司生产 规格40 mg/ml)曲安奈德2 ml，共进行3次治疗。康柏西普组患者为单独注射(成都康弘生物科技有限公司生产 规格10 mg/ml)康柏西普0.05 ml。曲安奈德联合康柏西普组患者为注射康柏西普前7 d先行注射曲安奈德，再行注射康柏西普。两组患者均经每10天注射一次的3次注射治疗，对两组患者的矫正视力(BCVA)度；黄斑厚度；眼压；CRP及VEGF表达水平指数；生理及生存质量；心理状态量化指数；并发症发生率；以及患者对治疗效果期望值与实际治疗效果各因素加权后，以100分为满分进行量化得到的医护满意度进行统计学分析；以典型病例治疗前后的检查图片为依据，进行病例分析。

2 结果

2.1三组患者视力水平、生理生存质量、心理状态、并发症发生率指标比较：BCVA以国际标准视力表显然验光进行测定；生理及生存质量以《视功能损害眼病患者生活质量调查表》为蓝本进行生存质量特异性量表维度评分；心理状态以SAS量化表评分；以上数据为治疗1个月后所得指标。三组间差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 三组患者视力水平、生理生存质量、心理状态 、并发症发生率指标比较

2.2三组患者黄斑厚度、眼压、CRP、VEGF、医护满意度指标比较：眼底造影采用TOPCON公司TRC-50DX型荧光眼底造影及数字分析系统；OCT检查采用TOPCON公司3D OCT-1000型OCTA仪；眼压TOPCON以公司CT80A非接触眼压测量仪测得；CRP及VEGF以酶联法测得，以上数据为治疗1个月后所得指标。三组间差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 三组患者黄斑厚度、眼压、CRP、VEGF、医护理满意度表达水平指数比较

2.3典型病例患者治疗前后的检查图片：见图1～3。

2.3.1病例1：患者，女，25岁，糖尿病病史12年，近视史8年 ，且近视度逐渐升高，1个月前出现无诱因视物不清，以左眼较重。视力检查：右眼0.02，矫正0.5，左眼指数/30 cm矫正无助，眼压：右眼21 mm Hg，左眼17 mm Hg。视网膜可见散在出血、渗出，呈水肿状态，符合糖尿病性黄斑水肿病变症状，治疗前后检查图片见图1。

抗VEGF药物康柏西普注射前可见视网膜神经上皮层明显增厚见图1-B，伴囊样改变，中心小凹消失，显示黄斑区明显水肿见图1-A ；注射后黄斑中心小凹出现见图1-C，神经上皮层厚度较前明显改善见图1-D图1 病例1治疗前后检查图片

2.3.2病例2：患者，女，76岁，糖尿病病史10年，高血压史10年，面神经麻痹史20余年，2个月前出现右眼视物不清，左眼视物不见。眼科检查：视力：右眼0.05，矫正0.2，左眼无光感，眼压：右眼26 mm Hg，左眼52 mm Hg。视网膜可见散在出血、渗出，OCT检查黄斑区神经上皮层增厚，RPE层光带粗糙，左眼因屈光介质影响成像不清。临床诊断符合糖尿病性新生血管性青光眼，治疗前后检查图片见图2。

在给予前房穿刺放液降低眼压后可见黄斑区神经上皮层增厚、黄斑裂孔见图2-B，新生血管见图2-A；抗VEGF药物康柏西普注射后，可见黄斑区视网膜神经上皮层与视网膜色素上皮层愈合，视网膜神经上皮层完全对合见图2-D，新生血管状态有所改善见图2-C图2 病例2治疗前后检查图片

2.3.3病例3：患者，女，51岁，糖尿病，病史15年，高血压史3年，1年前行玻璃腔体内注射曲安奈德，2个月前行白内障手术，20 d前出现无诱因视物不清，OCT检查黄斑区神经上皮层略增厚，RPE/脉络膜毛细血管光带粗糙，符合糖尿病性增生性网膜病变症状，治疗前后检查图片见图3。

抗VEGF药物康柏西普注射前可见视网膜神经上皮层明显增厚见图3-A，视网膜血管增生无血管区见图3-B；抗VEGF药物康柏西普注射后，神经上皮层厚度较前明显改善见图3-C，视网膜血管增生无血管区缩小见图3-D图3 病例3治疗前后检查图片

3 讨论

糖尿病视网膜病变(Diabetic retinopathy，DR)与血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor ,VEGF)和炎性因子的存在均具密切关联，因此，抗VEGF 药物的应用在控制糖尿病视网膜病变发展过程中具重要作用[5-6]。本研究对于其出现的几种因血管内皮生长因子水平异常表达导致视网膜病变，应用抗VEGF 药物治疗临床应用及护理干预要点进行探讨。

3.1抗VEGF药物治疗糖尿病性黄斑水肿:糖尿病性黄斑水肿(Diabetic macular edema，DME)是糖尿病视网膜病变也为常见致盲眼部疾病。玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子(VEGF)药物已成为业内同仁所认可的治疗DME手段，其具有明显抑制新生血管生长以减轻水肿成效，继而提高与保存患者部分视力[7]。

通过本科研结果观察到，以往对于此病种的治疗多采用玻璃腔体内注射曲安奈德与激光光凝结合的方法，其效果欠佳，患者炎性因子(CRP)及血管内皮生长因子(VEGA)呈高表达水平，典型病例眼底检查见图1-A、图1-B示。有研究表明，VEGA水平的高表达是导致视网膜新生血管形成、视网膜增厚及至黄斑水肿的重要因素[8]，我国自主研发的抗VEGF融合蛋白药物康柏西普，在临床应用中能穿透视网膜，起到抑制视网膜新生血管的形成和减轻黄斑水肿的作用[9]，在临床实践中笔者认识到黄斑水肿往往呈现炎性反应，据此实践了曲安奈德联合康柏西普的治疗方案，取得了较为满意的临床效果，详见表1～2，典型病例治疗后眼底复查结果见图1-C、图1-D示。该病种护理要点主要体现在，术前科学严谨、通俗易理解地向患者讲解该病种所造成的生理感受，尽可能详尽地讲解术前应做的准备、术中可能遇到的生理感受及术后为防止并发症所采取的预防措施，以提高患者的治疗依从性与生理耐受性[10]。

3.2抗VEGF药物治疗糖尿病视网膜病变新生血管性青光眼:由于视网膜缺血导致中央静脉视网膜阻塞所形成糖尿病视网膜病变继发的新生血管性青光眼(neovascular glaucoma,NVG)，是继发性眼部病理状态之一，也称之为糖尿病性出血性青光眼，多表现为虹膜新生血管(Neovascular Iris, NVI)生成、房角关闭引起的眼内压升高，有研究表明，由于新生血管阻塞房水外流导致眼后缺血[11]，期间VEGF起了重要作用[12]，近年有研究证实，抗VEGF药物应用可有效地抑制NVI生成，降低眼内压，恢复部分房角功能[13]。

本科研结果显示，以往传统的治疗方法如青光眼滤过手术、阀门管植入术、全视网膜光凝术(panretinal photocoagulation, PRP)、睫状体光凝术、药物治疗等，均未根本解决因血管内皮生长因子(VEGA)呈高表达水平而导致的新生血管形成问题，其典型病例眼底检查见图2-A、图2-B示。在本科研实践中采取了前房穿刺放液降低眼压后注射抗VEGF药物康柏西普，取得了较为良好的临床效果，详见表1～2，典型病例治疗后眼底复查结果见图2-C、图2-D示。该病种护理要点主要体现在，鉴于此病种为糖尿病视网膜病变继发的新生血管性特殊青光眼类型，其生理表现特征为眼内压升高所致眼部疼痛伴头痛、视力下降。术前尽可能详尽地讲解此病种所造成生理感受的机理，讲解其应配合包括术前控制血糖及降压治疗在内术前准备的必要性，以期提高患者对于治疗的心理依从性及生理耐受性[14]。

3.3抗VEGF药物治疗增生性糖尿病性视网膜病变:糖尿病严重并发症之增生性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)，由于视网膜长时间缺血、缺氧使VEGF处于高表达水平，其患者多伴有白内障症状。近年来业内同仁探讨了注射抗VEGF药物后择机行玻璃体切割联合超声乳化白内障摘除术治疗增生性糖尿病性视网膜病变[15]，本院研究并实施了增生性糖尿病性视网膜病变行超声乳化白内障摘除术联合人工晶体植入同时注射抗VEGF药物的治疗方法。

本科研结果显示，由于此病种一定数量的患者伴有白内障，因而在治疗过程中一定程度的影像检查及治疗，其典型病例眼底检查见图3-A、图3-B示。传统的治疗方案为现行玻璃体切割联合超声乳化白内障摘除术，择期再行注射抗VEGF药物的治疗方法，这样不仅患者需行两次手术治疗，也增加了患者的经济负担与社会负担。在本科研实践中采取的行超声乳化白内障摘除术联合人工晶体植入同时注射抗VEGF药物的治疗方法取得了较为良好的临床治疗效果，详见表1-2，典型病例治疗后眼底复查结果见图3-C、图3-D示。该病种护理要点主要侧重于使患者理解眩晕、炫光是摘除白内障后植入人工晶体所致，理解植入晶体后部分视力的恢复与糖尿病视网膜病变生理感受改变的差异以及抗VEGF药物的治疗效果生理体现较为漫长的现实[16-17]。以专科护理干预的方式指导患者防术后感染及阐明出院后定期复查的必要。

综上所述，抗VEGF药物康柏西普玻璃腔体内注射治疗糖尿病视网膜病变，临床效果较为明显，可有效延缓、阻止血管内皮生长因子(VEGA)呈高表达水平而导致的新生血管形成，继而保留了患者的部分视力，配合有效的专科护理干预取得了较好的社会效益，具有较高的临床应用价值。