银杏二萜内酯葡胺对急性脑梗死患者神经功能和认知功能障碍的临床疗效研究

金雪红，裴少芳，顾永泉 (苏州市立医院北区神经内科，江苏 苏州 215008)

脑卒中是我国成年人致死、致残的首位病因，早期可出现病情持续进展和神经功能缺损逐渐加重，引起早期神经功能恶化(early neurological deterioration,END)[1]，病程中除引起严重的运动和感觉等神经功能障碍外，还可引起卒中后认知障碍(Post-Stroke Cognitive Impairment，PSCI)和痴呆，严重影响患者的生活质量和社会功能[2]。急性脑梗死占缺血性脑卒中的一大部分，如何改善急性脑梗死患者的神经功能障碍和认知功能障碍是至关重要的。本研究通过回顾性分析银杏二萜内酯葡胺注射液和阿司匹林治疗的急性脑梗死患者的临床资料，观察其在神经功能和认知功能障碍方面的临床疗效。

1 资料与方法

1.1研究对象：回顾性纳入2019年1月～2020年10月在苏州市立医院北区收治的符合要求的急性脑梗死患者共168例，所有患者均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中对急性脑梗死的诊断标准[3]。入组标准：①≥18周岁；②发病24 h内；③神经功能障碍是由于影像学与临床症状相关的缺血性梗死所致；④美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)评分≤8分；⑤发病前RANKIN量表(Modified Rankin Scale,mRS)评分≤1分。排除标准：①静脉溶栓或血管内治疗者；②心源性卒中；③进行抗凝治疗者；④入院前存在认知障碍者；⑤有严重心脏、肝、肾、恶性肿瘤者；⑥临床资料不完整者。根据治疗情况将患者分为对照组和治疗组，对照组为常规阿司匹林治疗患者，治疗组为在此基础上联合银杏二萜内酯葡胺注射液治疗7 d患者。本研究经过本院医学伦理委员会同意。

1.2资料收集：收集患者的人口统计学数据(性别、年龄)、血管危险因素(高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、吸烟)、基线临床资料(空腹血糖、入院收缩压、舒张压、基线NIHSS评分)、受教育年限。比较两组患者基线资料的差异。

1.3观察指标及评判标准：记录患者基线NIHSS评分、入院后7 d内的NIHSS评分，比较二组患者早期神经功能恶化END的发生率，记录患者90 d的mRS评分、简易智能精神状态检查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)和蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)总评分及各子项评分，比较二组患者的临床转归和认知功能的差异。END定义为入院7 d内任意一次NIHSS评分较基线增加≥2分；mRS评分0～2分定义为转归良好，3～6分定义为转归不良；认知障碍定义为MMSE评分受教育年限至中学以上<24分,小学<20分,文盲<17分，MoCA评分<26分(如果受试者受教育年限小于12年,在测试结果上加1分)。

2 结果

2.1两组患者基线资料比较：如表1所示，两组患者在性别、年龄、高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、吸烟、空腹血糖、入院收缩压、舒张压、基线NIHSS评分、受教育年限等方面均差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组患者基线临床资料比较

>2.2两组患者END发生率比较：如表2显示，两组在治疗7 d内最高NIHSS评分差异无统计学意义(P>0.05)，但7 d内对照组有33例出现了END，治疗组有8例出现了END,治疗组END发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P=0.038)。

表2 两组患者早期神经功能恶化比较

2.3治疗90 d临床转归和认知功能比较：见表3，对照组和治疗组90 d mRS评分和转归不良发生率均差异无统计学意义(P>0.05)，两组的MMSE评分和MoCA评分差异无统计学意义(P>0.05)，但通过MoCA评定治疗组的认知障碍发生率显著低于治疗组，差异有统计学意义(P=0.048)。进一步分析，MMSE子项评分显示，治疗组的回忆能力明显优于对照组，差异有统计学意义(P=0.027),见表4。MoCA子项评分显示,治疗组的视空间/执行功能和延迟回忆能力明显优于对照组，差异有统计学意义(P=0.040、0.039)。

表3 治疗90 d两组患者临床转归和认知功能比较

表4 治疗90 d两组患者MMSE子项评分比较分)

表5 治疗90 d两组患者MoCA子项评分比较分)

3 讨论

目前针对急性脑梗死，抗血小板聚集是其最主要的治疗方案，血小板聚集主要有三条途径： 二磷酸腺苷诱导(主要抑制药物为氯吡格雷)；环氧化酶诱导(主要抑制药物为阿司匹林)；血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)诱导。而PAF是迄今所发现最强的血小板聚集诱导剂，在缺乏PAF受体的短暂性脑缺血再灌注模型中，可以观察到神经功能缺损症状的明显改善[4]。

银杏二萜内酯A、B、C、J、K、L 、M(GA、GB、GC、GJ、GK、GL、GM)的独特结构可与PAF受体结合而产生竞争性抑制，体外血小板聚集实验结果发现，抑制血小板聚集能力的大小依次为GK、GB、GA、GC、GM、GJ、GL[5]。研究发现，GK、GB、GA等除拮抗PAF受体外，还有抗氧化应激、抗炎、抑制神经细胞凋亡、促进血管生成、神经保护等作用[6-9]，不同配伍GA、GB、GK可显著降低PAF诱导血小板聚集的最大聚集率，对脑梗死体积、脑水肿均有不同程度的缓解作用，而三者联合使用效果强于两种联合使用或单用[10]。专家共识也推荐银杏叶提取物用于缺血性脑卒中急性期，并认为可改善认知功能障碍[11]。

银杏二萜内酯葡胺含有抗血小板聚集作用最强的GK、GB、GA(三者含量占总成分的98%)，是极强的PAF受体拮抗剂。动物实验发现，银杏二萜内酯葡胺可明显改善大脑中动脉闭塞模型大鼠的神经功能损伤，提高血清超氧化歧化酶、还原性谷胱甘肽的活性，降低丙二醛、乳酸含量，增加脑脊液Ca2+浓度，降低神经递质谷氨酸、天冬氨酸、磷酸肌酸激酶、乳酸脱氢酶的含量，抑制基质金属蛋白酶的表达，降低血脑屏障通透性，减少梗死体积，保护缺血再灌注损伤[12-14]。

本研究发现阿司匹林联合银杏二萜内酯葡胺治疗7 d，治疗组的END发生率明显低于对照组，提示银杏二萜内酯葡胺对早期神经功能改善是有积极作用的。治疗90 d两组间的mRS评分和转归不良发生率并没有差异，考虑和我们研究的病例病情相对较轻有关(NIHSS评分≤8分)。

PSCI是指卒中这一临床事件发生后6个月内出现达到认知障碍诊断标准的一系列综合征，PSCI会加重脑卒中后残疾，增加痴呆事件的发生率[15]。国内学者对487例缺血性脑卒中患者进行随访，发现PSCI发生率为27.1%[16]，国外流行病学资料也显示，半数以上的脑卒中患者存在不同程度的PSCI，约有三分之一的患者在发病3个月后出现严重的PSCI甚至痴呆[17-19]。

动物实验发现银杏二萜内酯葡胺能减轻老年小鼠学习记忆能力的降低，减缓小胶质、星形胶质细胞增生、活化,抑制NF-κB活化和促炎细胞因子释放,降低了老年小鼠脑内炎性反应[20]。银杏叶提取物还可清除氧自由基、改善血管的内皮功能、改善大脑的血液流动性及神经组织的新陈代谢，延缓和减轻痴呆的发生[11]。一项入组了348例急性缺血性脑卒中的多中心临床研究也发现，银杏叶提取物联合阿司匹林改善了患者30 d、90 d和180 d的MMSE评分，30 d和180 d的执行功能障碍指数评分，且不增加不良事件发生率[21]。

目前临床上常用的认知量表为MMSE和MoCA，二者是国内外应用最广的认知筛查量表,符合所有心理测量和临床实用标准的任何水平的认知障碍[19]。笔者通过MoCA量表评价可以发现90d时治疗组的认知障碍发生率显著低于对照组，通过子项分析发现治疗组的回忆能力、视空间/执行功能显著优于对照组。本研究MMSE和MoCA量表评价结果不完全一致，可能的原因为MMSE对中等教育程度以上的对象来说较简单，对轻度认知障碍敏感度相对差，MoCA对痴呆和MCI的敏感度和特异度均较高[15]。

综上所述，在常规急性脑梗死治疗的基础上联合银杏二萜内酯葡胺注射液，可以降低END发生率，并对认知功能的改善也有一定的积极作用。