参苓白术散加减治疗肠易激综合征的Meta分析和试验序贯分析※
2022-01-06俞赟丰张紫怡徐思琦简维雄
●俞赟丰 张紫怡 唐 佩 冯 宇 徐思琦 简维雄▲ 朱 莹
肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一种以慢性反复发作的腹痛,伴排便性质改变为基本特征的功能性肠病,其主要的临床表现是腹痛、便秘、腹泻和大便性状异常(稀便、黏液便或硬结便)[1]。IBS病因及其发病机制至今尚未完全阐明,与遗传因素、饮食因素、免疫因素、精神心理因素、内脏高敏感、胃肠道动力异常、脑-肠轴调节异常和肠道感染等有关[2],现代医学以对症支持为主要治疗手段[3-4]。本病的根本病因和发病机制未完全明确,西药疗效局限且易复发,中医药的干预治疗具有优势。
肠易激综合征归属于中医内科学的“腹痛”“泄泻”“肠澼”等疾病范畴。临床上其常由内伤七情、饮食劳倦等因素导致脾失健运或肝气乘脾所致。脾虚则水液输布失常,久而湿盛,湿盛则困脾;肝主疏泄,肝气不舒则克乘脾土,水液疏泄失常,清浊不分,并走肠间,导致泄泻[5]。因此,健脾益气、渗湿止泻为常用的治法,故选用参苓白术散加减。目前,参苓白术散在肠易激综合征的应用中取得了良好疗效,大量临床研究证实了参苓白术散切实的临床功效[6]。因此,本研究以参苓白术散为试验组,以常规西药为对照组,采用荟萃分析和试验序贯分析的方法,对参苓白术散治疗肠易激综合征的临床疗效进行再评估,为本方在临床的应用推广提供理论基础和临床依据。
1 资料与方法
1.1 文献检索检索VIP、WanFang、CNKI、PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science 数据库,检索国内外公开发表的关于参苓白术散加减治疗肠易激综合征的随机对照试验,检索时限为建库到2020年9 月,检索式为:(肠易激综合征OR 大肠激躁症OR肠道易激综合症OR 肠易激惹综合征OR 结肠易激综合征OR 肠易激综合症OR 肠道易激综合征OR 肠应激综合征)AND(参苓白术颗粒OR参苓白术散)。
1.2 纳入标准(1)资料类型:随机对照试验(RCT);(2)纳入对象:符合肠易激综合征的基本诊断[7],且基线资料具有可比性;(3)干预措施:试验组予以参苓白术散加减,对照组予以常规西药,两组疗程一致;(4)结局指标:疗效指标涵盖临床治愈率、临床总有效率、复发率,安全性指标为不良反应发生率。
1.3 排除标准①试验组运用了参苓白术散以外的方剂;②合并有肠道感染性疾病、肠道器质性病变或严重心脑血管、肺、肝、肾等器官原发病的IBS患者;③患有IBS的备孕、孕期及哺乳期妇女、精神病患者或不能配合治疗者。
1.4 文献筛选根据检索获得相关文献,由两位研究人员运用EndnoteX9 根据纳入标准独立筛选文献。首先剔除重复文献,继而通过阅读标题和摘要筛除综述、个案报道等文献,然后下载和审阅全文以确定最终纳入文献。期间如果存在争议或无法获取研究数据,则由第3位研究人员裁定。
1.5 资料提取运用预先设计的资料统计表进行资料提取,对象包括:第一作者、发表年代、试验组样本量、对照组样本量、总体疗程、干预措施、结局指标。
1.6 文献质量评价运用Cochrane偏倚风险评估工具,依据随机方案、隐藏方案、干预盲法、测量盲法、数据完整性、选择性报告、其它偏倚七项指标,按高风险、不清楚、低风险三种等级对文献质量进行评价。质量评价由两名研究员进行独立判断,如有异议则由第三方裁决。
1.7 统计分析采用Revman 5.3 软件进行Meta 分析,二分类变量以相对危险度(RR)和95%置信区间(95%CI)为效应统计量,连续型变量以标准化均数差(SMD)和95%置信区间(95%CI)为效应统计量。采用Q检验和I2检验分析异质性,若Q检验P≥0.1 且I2≤50%,则提示研究间异质性较小,选取固定效应模型(FE)分析;若Q检验P<0.1 或I2>50%,则提示研究间异质性较大,选取随机效应模型(RE)分析。采用TSA0.9软件进行试验序贯分析,若累计Z值达到TSA界值,则提示校正后结果一致,可作为确切证据。运用Stata 15.0 进行Harbord 检验,若假设检验P>0.1,则不存在显著发表偏倚。
1.8 证据质量评价采用GRADE 3.6软件对结局指标进行证据质量评价,减分因素包括研究局限性、不精确性、间接性、不一致性、发表偏倚,加分因素包括混杂因素、效应值、量效关系。根据证据质量,结合Meta分析结果判断推荐强度。
2 结果
2.1 文献检索结果检出目标文献共589 篇,经过查重剔除和两轮筛查,纳入11项临床研究[8-18],纳入的临床研究均为中文文献,总样本量820例,试验组412例,对照组408例。处理流程和筛查结果参见图1。
图1 文献检索筛选流程图
2.2 纳入研究基本特征共纳入11项临床研究[8-18],疗程介于3~9 w 之间。其中11 项研究[8-18]报告了临床治愈率及临床总有效率,2 项研究[17-18]报告了复发率,4项研究报告了不良反应率[8,10,17-18]。见表1。
表1 纳入研究的基本特征表
2.3 纳入研究质量评价采用Cochrane偏倚评估工具评价研究质量。所有研究都符合随机对照试验的要求,其中3 项研究[8,10,18]明确指出随机方案,2 项研究[8,13]明确采用分配隐藏,试验干预和结果评估是否运用盲法均为不清楚,所有研究均无显著脱落,所有研究均不存在选择性报告。见图2。
图2 偏倚风险评估图
2.4 Meta分析
2.4.1 临床治愈率 共纳入11项研究数据[8-18],结果显示,Q检验和I2检验提示研究间异质性较小(P=0.42,I2=2%),选取固定效应模型分析。结果表明,参苓白术散对比常规西药治疗肠易激综合征的临床治愈率更高[RR=1.54,95%CI=(1.29,1.84),Z=4.74,P<0.00001]。见图3。
图3 参苓白术散加减治疗肠易激综合征临床治愈率的Meta分析森林图
亚组分析结果显示,参苓白术散在3 w 疗程(P=0.02)和4 w 疗程(P<0.0001)中具有更大获益,在8 w疗程(P=0.14)中效果相当,意味着参苓白术散与常规西药相比,在短期临床治愈率上具有显著优势,而长期临床治愈率可能相当。
2.4.2 临床总有效率 共纳入11项研究数据[8-18],结果显示,Q检验和I2检验提示研究间异质性较小(P=0.13,I2=34%),选取固定效应模型分析。结果表明,参苓白术散对比常规西药治疗肠易激综合征的临床总有效率更高[RR=1.16,95%CI=(1.10,1.22),Z=5.54,P<0.00001]。见图4。
图4 参苓白术散加减治疗肠易激综合征临床总有效率的Meta分析森林图
亚组分析结果显示,参苓白术散在3 w 疗程(P=0.02)和4 w 疗程(P<0.00001)中具有更大获益,而在8 w 疗程(P=0.17)中效果相当,意味着参苓白术散与常规西药相比,在短期临床总有效率上具有显著优势,长期临床总有效率可能相当。
2.4.3 复发率 共纳入2 项研究数据[17-18],结果显示,Q检验和I2检验提示研究间异质性较小(P=0.61,I2=0%),选取固定效应模型分析。结果表明,参苓白术散与常规西药治疗肠易激综合征的的复发率相当[RR=0.43,95%CI=(0.15,1.20),Z=1.62,P=0.11]。见图5。
图5 参苓白术散加减治疗肠易激综合征复发率的Meta分析森林图
2.4.4 不良反应发生率 共纳入4 项研究数据[8,10,17-18],结果显示,参苓白术散与常规西药治疗肠易激综合征的不良反应率相当[RR=0.09,95%CI=(0.01,1.59),Z=1.64,P=0.10]。见图6。
图6 参苓白术散加减治疗肠易激综合征不良反应率的Meta分析森林图
2.5 试验序贯分析运用TSA0.9软件进行试验序贯分析,并设定I 类错误概率α=0.05,II 类错误概率β=0.20,总样本量为期望信息值,进行试验序贯分析。设定临床总有效率的试验组阳性率为93.93%,对照组阳性率为80.88%,结果显示累计Z值在第3项研究时穿过传统界值和TSA界值,经TSA校正后与Meta分析结果一致,判定参苓白术散的临床总有效率高于常规西药具有确切证据,可及时终止相关研究以节省社会资源。见图7。
图7 参苓白术散治疗肠易激综合征临床总有效率的试验序贯分析图
2.6 发表偏倚以试验组事件数、试验组非事件数、对照组事件数、对照组非事件数为依据,采用Harbord加权线性回归法对临床总有效率进行发表偏倚评估,结果显示临床总有效率(P=0.49)不存在显著发表偏倚。见图8。
图8 参苓白术散加减治疗肠易激综合征临床总有效率的Harbord检验图
2.7 GRADE 评价采用GRADE3.6 对结局指标的证据质量进行评价,结果显示临床治愈率和临床总有效率的证据质量均为低,不良反应发生率和复发率的证据质量均为极低,推荐强度均为弱推荐。见表2。
表2 证据质量评价表
3 讨论
3.1 有效性和安全性分析Meta 分析结果显示,在临床疗效上,参苓白术散加减对比常规西药治疗肠易激综合征的临床总有效率和临床治愈率更高、复发率相当,试验序贯分析显示参苓白术散的临床总有效率优于常规西药具有确切证据,即参苓白术散的有效性总体优于常规西药。亚组分析显示,参苓白术散在短期临床治愈率和总有效率方面具有显著优势。在安全性上,两组的不良反应率相当,即参苓白术散的安全性和常规西药相当。综上所述,参苓白术散的有效性优于常规西药,安全性和常规西药相当。
值得注意的是,亚组分析显示参苓白术散相对于常规西药在临床治愈率与临床总有效率上的获益仅在3 w 和4 w 疗程时成立,而在8 w 疗程时无统计学差异,但是并不意味着参苓白术散远期疗效与常规西药相当,阴性结果可能源于算法差异及样本量不足。首先,8 w疗程亚组仅纳入了郝孝盈[11]一项研究,尽管荟萃结果显示无统计学差异,但原文中作者通过卡方检验得到的结果均为P<0.05,亚组分析与原始文献的结果差异可能源于统计学算法的不同。其次,仅涵盖1 项研究与140 个样本量的亚组结果可信度极低,研究基数与样本总量限制了结果的参考价值。因此,8 w疗程时参苓白术散相对于常规西药在IBS中的获益尚不明确,有待相关临床试验的进一步研究。
3.2 局限性分析①各项研究的文献形式均为中文,原始数据均来自中国,因此存在一定局限性;②样本总量较小,缺乏大样本研究数据,可能降低了结果的可靠性;③有8 项研究都未对隐藏方法采取描述,具有选择性偏倚可能性;④有11 项纳入研究都未描述干预盲法和测量盲法,具有实施偏倚及和测量偏倚的可能性;⑤试验组涉及的参苓白术散加减存在差异,对照组应用的西药方案亦有不同,两组的干预措施均未实现高度一致;⑥现阶段研究中复发率和不良反应率的研究数据较少,结果可信度较低,尚不足以对远期疗效和安全性进行准确评估。
3.3 应用价值分析IBS 病因多样,病机复杂,症状明显,复发率高,常常影响患者正常生活和工作,其发病率呈现逐年上升的趋势,现已经成为全球性难题[19]。西医治疗此病仍以缓解症状为主,且临床效果欠佳,容易产生依赖性[20],中医药似乎成为了全新的突破口。
根据IBS 的临床表现与特征,可将其归属到中医“腹痛““泄泻”“肠澼”等疾病中。证型以脾虚湿盛型较为常见。脾为太阴湿土,主运化水谷精微,喜燥恶湿,若脾气亏虚,运化功能失常,则水谷不化、饮食不消,水湿内停,发为泄泻。病位以脾为主,与肝、胃、肠腑相关。脾胃同居中焦,脾升胃降,燥湿相济。若脾虚湿盛,则脾胃升降失常,受纳失职,导致清阳不升,浊阴不降。若脾气亏虚,运化失常,则肠腑传导失职,水湿精微夹杂而下,发为IBS。
故治疗常遵健脾益气,渗湿止泻之法,方予参苓白术散加减。参苓白术散是在四君子汤的基础上加山药、莲子肉、白扁豆、薏苡仁、砂仁、桔梗而成。方中人参大补脾胃之气;白术、茯苓益气健脾渗湿,共为君药。山药、莲子肉既能助君药健脾益气,又有止泻之功;白扁豆健脾化湿,薏苡仁健脾止泻、利水渗湿,二药助白术、茯苓健脾渗湿止泻,四药共为臣药。佐以砂仁醒脾和胃、行气化滞,既有除湿之效,又畅达气机;桔梗开宣肺气,通利水道,并能载药上行,培土生金。炒甘草健脾和中,调和药性,为使药。纵观全方,诸药相合,健脾益气,渗湿止泻,可灵活加减运用于脾虚湿盛型IBS的临床治疗。
现代药理研究认为参苓白术散治疗肠易激综合征的主要机理是调节胃肠运动,提高免疫,抗炎修复,止泻等。第一,调节胃肠运动。刘烨等[21]研究表明参苓白术散中的白术、人参、茯苓成分均具有双向调节胃肠功能的作用,可拮抗肠道痉挛,增强肠管对水、电解质及营养物质的吸收,进而发挥止泻作用。第二,提高免疫。刘凯文等[22]研究证实参苓白术散既能引导非特异性免疫,刺激肠道免疫细胞,以增强肠道自身的免疫系统功能,又能刺激特异性免疫,促进T 淋巴细胞和B淋巴细胞的成熟,增强细胞免疫。潘庆华等[23]研究显示参苓白术散可改变T淋巴细胞亚群的数量及比例,提高CD3+值、CD4+值和CD4+∕CD8+比值,同时降低CD8+百分比,以调节细胞的免疫功能,提高机体免疫力,减少肠道内分泌以及降低肠道高敏感性。第三,抗炎修复。石科等[24]研究证实参苓白术散的作用机制可能与ICAM-1和VCAM-1的表达水平有关,它对溃疡性结肠炎大鼠结肠黏膜具有较好的抗炎修复作用。周华等[25]实验推测参苓白术散可能通过抑制TNF信号转导途径进而发挥抗炎作用,保护肠道黏膜。第四,止泻。康楠等[26]研究显示参苓白术散可通过提高大鼠结肠黏膜中AQP4表达量而达到止泻的目的。
3.4 展望基于文献研究与临床经验,本文对参苓白术散的应用有几点建议。第一,灵活选择白术用法用量。朱秉宜[27]认为白术可以双向调节胃肠功能,传统用药通常取其健脾益气功效,若要用其通便效能,一则用生药,二则需大剂量使用才可见效。药典记载白术常用量为6~12 g,大剂量可用至90~120 g。同时,苏佳雯[28]也认识到白术对排便有双向调节作用,一般剂量有止泻作用(选用焦白术),大剂量有通便作用(选用生白术)。第二,注意培补正气。肠易激综合征具有病程迁延、反复发作的特点。中医理论认为“久病则虚”,而久病体虚者更易为邪所伤,故对于久病患者应加大人参用量或加入黄芪等补益药,以增强正气,平和五脏。正如张庆东[29]将参苓白术散合补中益气汤加减化裁而成经验方培土止泻汤,并将其作为长期治疗腹泻型肠易激综合征脾胃虚弱证的有效方药。第三,不忘滋阴养血。部分久病患者由于长期腹泻,水谷精微物质随糟粕一同排出,可致体内阴液不足,津血亏虚。此时当重用山药,平补三阴,以滋津血。张锡纯谓“惟山药脾肾双补,在上能清,在下能固,利小便而止大便,真良药也”[30],即是此理。若是久泻不愈,气随津脱,发展为气阴两虚证,则予西洋参代替人参,既可补气亦能养阴,还可避免人参升焰之虞[31]。若是久泻不愈,气血两伤,可入当归、黄芪,以黄芪味甘长于补气,当归味重长于养血,又可行血,归芪配伍,气足则血生,血盛则气旺[32]。