莫西沙星致结核性脑膜炎患者急性泛发性发疹性脓疱病一例

赵倩宝 王佳奇 刘玉琴 赵冬梅 张怡慧 张铁成

莫西沙星作为第四代氟喹诺酮类药物，可以抑制结核分枝杆菌脱氧核糖酸(DNA)旋转酶(拓扑异构酶Ⅱ)A亚单位，阻止DNA的复制、转录，从而达到杀菌目的，具有较强的抗结核分枝杆菌活性作用[1]。但随着该药在临床上的广泛应用，其药物不良反应逐年增加，多表现为腹泻、恶心等胃肠道不适，头晕、头疼，QT间期延长，皮疹等，且持续时间相对短暂[2]。而发生严重的大疱性皮肤反应(如中毒性表皮坏死松解症或Stevens-Jhonson综合征等)虽也有相关文献报道[3-9]，但较为少见，发生急性泛发性发疹性脓疱病更为少见。急性泛发性发疹性脓疱病又称为中毒性脓皮病，为一种临床中罕见的过敏性疾病，90%由药物过敏所致，其次是病毒感染、细菌感染等[10-11]。通常以皮肤出现水肿性红斑为基础发生小而浅表的非毛囊性无菌性脓包，在用药1～2周后很快泛发到全身。该病在去除病因后具有自限性，约7～14 d 就可痊愈，但若不能及时去除病因，也会导致皮肤重度感染及其他器官受累，严重者多器官受累需重症监护治疗，严重影响疾病转归。现笔者报道1例结核性脑膜炎患者应用莫西沙星致急性泛发性发疹性脓疱病的诊治过程，为临床医师提供参考。

临床资料

患者，男，60 岁。因“咳嗽6个月，头痛、发热3个月，昏迷2 d”于2020年3月30日入住黑龙江省传染病防治院。6个月前，患者无明显诱因出现间断咳嗽、咳少量痰，偶发低热，自觉全身乏力，无胸闷气短，于当地医院就诊。经胸部CT扫描发现肺部可疑结核病灶，考虑陈旧性肺结核，未予处理。3个月前，患者出现头晕、头痛，并伴有发热症状，于当地以“脑梗塞”给予对症治疗2周，但头痛症状未见明显缓解。1个月前，患者因咳嗽咳痰，经肺部CT扫描考虑“肺结核可能”，自行服用抗结核药物10 d(具体不详)，因自觉周身不适而停药。2 d前，患者突然出现意识障碍、谵语，继而出现嗜睡、呼之不应，就诊于我院急诊科。患者既往有肺结核患者(其侄子)密切接触史。否认高血压、冠心病、糖尿病等急慢性基础疾病史，否认药物过敏史。

入院当日体格检查：体温 38.3 ℃，脉搏 76次/min，呼吸频率20次/min，血压 170/105 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。患者慢性病容，昏迷，全身皮肤黏膜无黄染，未触及浅表肿大淋巴结。双肺叩诊呈清音，双肺可闻及散在湿性啰音。患者呼之不应，颈强(+)，压眶反射阳性，双侧瞳孔等大同圆，直径3 mm，对光反射迟钝。四肢肌张力正常，双侧巴氏征(-)，双侧克氏征(+)。余未见异常。颅脑核磁共振检查：可见脑内多发点片状长T1长T2信号，FLAIR像呈高信号，双侧大脑半球对称，脑中线居中，双侧脑室增宽，左颞蛛网膜囊肿(图1～2)。胸部CT扫描可见：双肺内弥漫斑点状、斑片状、结节状高密度影，边界欠清，纵隔窗范围明显减小(图3)，以双肺上叶为著；气管及各叶、段支气管开口通畅；纵隔内可见多发淋巴结影，较大者短径约为1.3 cm；双侧胸膜增厚；双侧心膈角区可见结节影，较大者约为1.9 cm×0.9 cm；肝周可见条片状水样密度影。上腹部大网膜及肠系膜内可见斑片状高密度影。血常规检查：白细胞计数(WBC)7.60×109/L，中性粒细胞百分比 87.4%，淋巴细胞计数 0.49×109/L。生化全项检查：谷氨酰转肽酶(GGT)102 U/L，钠128 mmol/L，氯化物 92.9 mmol/L，血糖7.87 mmol/L。

图1～2 2020年3月30日颅脑核磁检查：显示左顶见结节状不均匀长T2信号影，增强见不规则结节状明显强化影，边界较清晰，周围片状水肿带未见强化；右顶另见小结节状强化，边界清晰

图3 2020年3月30日 胸部CT扫描：显示双肺内可见弥漫斑点状、斑片状、结节状高密度影

入院第2天，患者结核抗体阳性。腰椎穿刺检查：脑脊液压力270 mm H2O(1 mm H2O=0.00978 kPa)，外观微黄；脑脊液常规生化检查：腺苷脱氨酶(ADA)12.43 U/L，蛋白潘迪试验 “+++”，蛋白含量 3.03 g/L，葡萄糖 2.16 mmol/L，氯化物 114.2 mmol/L，WBC 14×106/L，分叶细胞20%，淋巴细胞80%。脑脊液浓缩集菌抗酸杆菌阴性。脑脊液GeneXpert MTB/RIF检测阴性。脑脊液糖/同步血糖 0.27。根据中枢神经系统结核病的临床诊断评分标准[2]，该患者临床诊断评分为18分。2020年4月1日结核感染T细胞检测阴性；C-反应蛋白 54.38 mg/L，超敏C反应蛋白>5.0 mg/L。

结合患者病史及相关检查结果，入院初步诊断为：血行播散性肺结核，涂(待)培(待)，初治；结核性脑膜炎，脑脊液涂(待)培(待)，初治；低钠、低氯血症；高血压2级，很高危。考虑患者病情重，较危急，考虑莫西沙星对结核分枝杆菌具有较强的抗菌活性且能够穿透血脑屏障，经科室讨论后患者同意在标准抗结核药物治疗的基础上加用莫西沙星，抗结核药品及剂量为：利福平0.6 g，1次/d，静脉滴注；异烟肼0.4 g，1次/d，静脉滴注；吡嗪酰胺1.5 g，1次/d，口服；乙胺丁醇0.75 g，1次/d，口服；阿米卡星0.4 g，1次/d，静脉滴注；莫西沙星0.4 g，1次/d，静脉滴注。另使用20%甘露醇250 ml(3次/d，静脉滴注)降颅压治疗、隔日一次行腰椎穿刺术鞘内注药治疗(异烟肼100 mg+地塞米松5 mg)，以及其他营养支持对症治疗。3 d后患者意识逐渐恢复，但有时会答非所问，四肢活动无障碍。治疗1周后患者意识清楚，能正确回答问题，无发热、头晕头痛等症状，病情好转明显。

图12～14 2020年6月10日复查颅脑核磁共振，示结核病灶较入院时明显吸收 图15 2020年6月10日胸部CT扫描示结核病灶较入院时明显吸收

2020年4月19日(治疗20 d)，患者背部皮肤出现红色斑丘疹，个别红疹伴有脓疱，无疼痛，无瘙痒(图4)。急诊检测血常规：WBC 14.24×109/L，中性粒细胞计数11.93×109/L，中性粒细胞百分比83.70%，余无异常。血液生化全项：白蛋白27.3 g/L，GGT 102 U/L，余无异常。考虑与抗结核药物有关，遂暂停利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇，继续应用莫西沙星+阿米卡星抗感染抗结核治疗。并给予糖皮质激素、枸地氯雷他定、左西替利嗪脱敏治疗。出疹2 d后患者皮肤红疹、脓疱联合成片，皮温增高，伴有轻度瘙痒(图5)。复查血常规：WBC 17.64×109/L，中性粒细胞计数15.96×109/L，中性粒细胞百分比90.46%，淋巴细胞百分比5.76%。继续强化抗感染(莫西沙星+哌拉西林他唑巴坦)、脱敏和糖皮质激素治疗。

图4 为背部出现散在红色斑丘疹，个别红疹带有脓疱 图5 为出诊2 d后皮肤皮疹增多伴脓疱，部分皮疹联合成片 图6 为出诊3 d后皮肤脓疱减少，红疹大面积融合成片 图7 为出诊3 d后双侧大腿外侧皮肤有痛感，并伴有皮温增高，红疹颜色变深

出疹第3天，皮肤脓疱减少，红疹大面积融合成片，双侧大腿外侧皮肤有痛感，并伴有皮温增高，红疹颜色变深(图6、7)。出疹第4天，患者皮疹融合成片呈暗红色，可见少量正常皮肤，皮下脓性分泌物增多，以躯干、臀部、双侧大腿为著(图8)。伴有疼痛，无瘙痒，伴有发热，体温39 ℃。立即停用莫西沙星和阿米卡星。

图8 为出诊第4天皮疹融合成片呈暗红色，可见少量正常皮肤，皮下脓性分泌物增多，以躯干、臀部、双侧大腿为著 图9 为按照急性泛发性发疹性脓疤病治疗第7天，患者周身皮肤呈暗红色，皮下广泛分布脓性分泌物，部分皮肤出现脱皮症状 图10～11 按照急性泛发性发疹性脓疱病治疗14 d后，表现为皮疹、脓疱消退，皮肤出现大面积脱皮现象，露出正常皮肤

因受新冠肺炎疫情影响，我院医务科与哈尔滨医科大学第二附属医院医务科紧急沟通后，于2020年4月26日给予患者线上会诊，考虑急性泛发性发疹性脓疱病，不除外氟喹诺酮类药物引起，遵医嘱停用莫西沙星和阿米卡星，予糖皮质激素冲击治疗和丙种球蛋白治疗，“黄柏液”湿敷后“紫草生肌”擦剂涂抹破溃皮肤。但患者因经济原因未应用丙种球蛋白。考虑患者为结核性脑膜炎和血行播散性肺结核，在不应用抗结核药物的情况下应用糖皮质激素可能会出现结核症状加重，甚至可危及生命。在患者家属知情同意后，为加强抗结核治疗方案，逐一加用利奈唑胺和环丝氨酸加强抗结核治疗，其他治疗同前。治疗后第7天，患者周身皮肤呈暗红色，皮下广泛分布脓性分泌物，部分皮肤出现脱皮症状(图9)，嘱患者及家属注意皮肤保护，保持皮肤表面干燥，勤翻身，避免感染和并发症。皮肤没有破溃的部分给予莫匹罗星软膏和糠酸莫米松乳膏每日各一次涂抹。余继续上述治疗方案。1周后皮疹、脓疱明显好转，皮肤出现大部分脱皮现象(图10、11)。10 d后患者皮肤状况明显好转。

同时，随着患者过敏症状的改善，于2020年5月4日依次加用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺口服抗结核药品，均从低剂量逐渐加至正常用药量，期间未再出现过敏症状。随着患者皮肤状态的好转，为强化抗结核治疗方案，再次尝试使用莫西沙星，但在缓慢静脉滴注莫西沙星数分钟后，患者即出现轻度皮疹并伴有痒感，遂立即停用莫西沙星。明确莫西沙星为其过敏原，继续如前治疗。2020年5月7日，腰椎穿刺示：脑脊液压力180 mm H2O；脑脊液常规生化：ADA 5.05 U/L，清晰透明；蛋白潘迪试验“+”，蛋白含量 1.43 g/L；葡萄糖 1.93 mmol/L；氯化物 118.4 mmol/L；WBC 26×106/L，分叶细胞 20%，淋巴细胞 80%，未见加重。2020年6月10日复查颅脑核磁共振、胸部CT，均较入院时明显吸收(图12～15)。患者一般状态佳，意识清，无咳嗽咳痰，无头晕头痛，病情平稳。

讨 论

中枢神经系统结核化学治疗遵循肺结核的化学治疗模式，分强化期和巩固期[12]。在强化期应用抗结核药物时，应选择血脑通透性好、具备早期杀菌特性的药物。根据《2019中国中枢神经系统结核病诊疗指南》[12]推荐，强化期的抗结核治疗方案应包括不少于4种有效的抗结核药物，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺被推荐作为优先选择的抗结核药品，乙胺丁醇及二线左氧氟沙星、莫西沙星、阿米卡星注射类药物为可选用的初始抗结核药物，在结核性脑膜炎患者早期，脑膜炎症明显时，联合使用氟喹诺酮类药物可使其获益。

有研究表明，莫西沙星具有较强的穿透血脑屏障的能力，联合高剂量利福平治疗结核性脑膜炎，能提高脑脊液中抗结核药物的浓度，有效杀灭结核分枝杆菌[13]，能减少并发症的发生，提高治愈率，降低病亡率。莫西沙星在复治及耐药结核病患者治疗中应用较广，具有良好的安全性和耐受性，其不良反应多为持续时间短暂的腹泻、恶心、头晕等症状[2]，发生急性泛发性发疹性脓疱病极为少见。急性泛发性发疹性脓疱病可发生于任何年龄段，多由β内酰胺、大环内酯类等抗生素引起，表现为突然起病、伴有高热，且女性稍多于男性，其皮肤红斑常常开始于腋窝、外阴、面部，继而扩散至全身。当出现发热、白细胞计数、中性粒细胞百分比、C-反应蛋白增高则提示出现内部器官受累，应积极治疗，以避免出现重症[14]。

本例患者最初于当地医院诊断为肺结核、脑梗塞，予以对症治疗后效果不佳，直至出现严重的中枢神经症状才转诊至我院，得以确诊结核性脑膜炎和血行播散性肺结核。考虑到结核性脑膜炎延误诊治6个月，且病情危重，故在患者入院后首先选择了标准化抗结核治疗方案，为强化抗结核和抗感染治疗效果，加用莫西沙星+阿米卡星。患者治疗1周后，病情明显好转，但在治疗20 d时突然出现皮肤红色斑丘疹，并伴有脓疱，无疼痛瘙痒。考虑与抗结核药物过敏有关，故停用一线抗结核药物，但患者此时白细胞水平较高，仍继续莫西沙星抗感染治疗，并大剂量糖皮质激素及其他脱敏治疗。但患者皮损状况并未见好转，红疹、脓疱联合成片，皮温增高，伴有轻度瘙痒，且白细胞计数、中性粒细胞百分比、C-反应蛋白均增高，提示内部器官受累，病情加重。经病毒九连检IgM检查可除外病毒感染。因该病与脓疱型银屑病极易混淆，尽管患者自述既往无银屑病病史，但仍需积极除外可能。考虑患者病情进展迅速，经线上会诊后考虑是由氟喹诺酮类药物引起的急性泛发性发疹性脓疱病，遂停用莫西沙星，患者病情随即好转，当因病情再次使用莫西沙星时，数分钟内即出现轻度过敏反应，此时可确认莫西沙星是该病例过敏性脓疱病的直接病因[15]。

综上所述，笔者报告了1例少见的结核性脑膜炎患者治疗过程中发生急性泛发性发疹性脓疱病的发病及诊治情况，增进了临床医师对莫西沙星少见不良反应的认识，建议在抗结核化疗方案联合氟喹诺酮类药物治疗时，如果出现了皮肤红斑、脓疱，并进展迅速、危急，应警惕急性泛发性发疹性脓疱病的发生，在无法确定过敏药物时，应及时停止当前所有使用的药物并给予脱敏治疗，并要考虑到莫西沙星引起的超敏反应。