肝脏原发性胃肠间质瘤术后复发1例报告

刘康伟， 耿 新， 王 磊， 彭慈军

遵义医科大学附属医院 肝胆外科， 贵州 遵义 563000

胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是一种胃肠道间叶组织的恶性肿瘤，多发生在胃肠道。首诊时40%～60%的GIST伴有转移，转移部位主要为腹腔和肝脏[1]，而GIST原发于肝脏相对罕见，临床工作者对其临床特征、诊断、治疗和预后认识较少。结合近期本院收治的1例肝脏原发性GIST，对其临床特点报道如下。

1 病例资料

患者女性，61岁，因“发现剑突下肿块1个月”于2020年2月24日入本院。患者1个月前无明显诱因出现剑突下肿块，无疼痛，患者未就诊，肿块进行性增大，为求进一步诊治就诊于本院。体格检查：全身皮肤、巩膜无黄染，未见肝掌及蜘蛛痣，全身浅表淋巴结未触及肿大。剑突下扪及包块，大小约5 cm×3 cm，表面光滑，边界不清，质硬，无压痛，腹部无压痛及反跳痛，墨菲征阴性。肿瘤标志物：癌胚抗原0.95 μg/L(参考范围小于3.0 μg/L)，CA19-9为21.8 U/mL(参考范围小于37 U/mL)，CA125为57.3 U/mL(参考范围小于35 U/mL)，AFP 2.54 ng/mL(参考范围小于7.4 ng/mL)。腹部CT检查：见肝左叶不规则低密度影，突出肝轮廓之外，边缘见环状稍高密度影，大者约99 mm×74 mm，考虑肝左叶肿瘤性病变可能性大(图1)。腹部MRI：肝左叶见多个囊实性肿块突出于肝脏轮廓之外，较大者约11 cm×9 cm，肿块实性部分呈长T1信号、稍长T2信号，增强扫描病灶明显不均匀环状强化(图2)。2020年3月4日患者于本院行左半肝切除术，术中探查见左半肝巨大肿瘤，约两个直径为8 cm的不规则类圆形肿瘤，表面凹凸不平，肿块为灰白色，质硬，解剖第一肝门及第二肝门，周围未触及肿大淋巴结，离断门静脉左支及左肝动脉，显露左肝静脉，沿缺血线标记出肝线，超声刀切开肝包膜及肝实质浅层，钝性分离肝脏，完整切除左肝组织。术后病理大体检查灰白结节样肿物，大小约18 cm×11 cm×6.5 cm，切面囊性，部分囊内壁见咖啡果酱样物。病理结果：左侧肝脏恶性肿瘤，切缘未见肿瘤累及。免疫组化：胃肠道外间质瘤，CK(-)、Vimentin(+)、CD34(+)、CD117(灶+)(两次)、Dog-1(灶+)(两次)、SMA(-)、H-caldesmon(-)、Heppatocyte(-)、CK8(-)、CK18(-)、AFP(-)、CD10(-)、CD19(-)、LCA(-)、CD31(-)、syn(-)、CgA(-)、CD56(部分+)、HMB45(-)、Melan-A(-)、S100(-)、STAT6(-)、Ki-67(10%+)，特殊染色：网染(+)(图3)。术后建议患者行基因检测，FIP1L1/PDGFRa无突变，KIT基因exon17无突变，建议患者行伊马替尼，患者家属拒绝。随访1年后复查腹部CT示肝脏肿块，肿块与邻近肠管分界清晰，考虑复发，行胃肠镜未见器质性病变，结合病史，考虑肝脏GIST复发，予伊马替尼靶向治疗3个月，肿块无明显增大，目前正在随访中。

注：a,动脉期；b：静脉期。肝左叶体积明显增大并见不规则低密度影，突出肝轮廓之外，边缘见环形稍高密度影，大者约99 mm×74 mm，增强扫描明显不均匀强化，边缘强化明显，静脉期高于肝实质密度。

2 讨论

GIST通常被认为起源于卡哈尔间质细胞(interstitial cell of Cajal，ICC)，GIST大部分发生于胃(60%～70%)，其次是小肠(20%～25%)、结直肠(5%)和食管(<5%)[2]。恶性GIST能通过血液循环转移至肝脏，发生于肝脏者基本是转移性病灶，而原发于肝脏的GIST罕见[3]。若肝脏内肿瘤的组织形态符合GIST，则需要判断肿瘤是原发性还是转移性。若要诊断肝脏原发性GIST，需要满足以下条件：(1)影像学等检查没有胃肠道存在的证据；(2)既往没有被忽视或漏诊的病史，例如内镜下行胃黏膜切除，可能漏诊或误诊，需要重新评估病理资料；(3)切除的标本病理学检查无GIST起源于胃肠道的证据；(4)随访期间无胃肠道存在GIST证据[4]。本例患者无既往胃肠道病史，本院行B超、CT、MRI等检查均未发现肝外的GIST，随访1年胃肠道未发生GIST，因此本例符合肝脏原发性GIST的诊断。

肝脏原发性GIST的发病机制尚不明确，目前认为GIST起源于ICC，但ICC存在于胃肠道中，无法解释肝脏原发性GIST的发生发展。Ilie等[5]进一步研究发现，肝脏在胚胎时期中，ICC以祖细胞的形式存在，具有多向分化能力，这说明胃肠道外器官和血管系统存在着与ICC结构及功能相似的类卡哈尔间质细胞，这解释了肝脏GIST的来源。

注：a, T1像；b,T2像；c,腹部增强MRI。肝左叶体积明显增大，形态不规则，见多个囊实性肿块突出于肝脏轮廓之外，较大者约11 cm×9 cm，肿块实性部分呈长T1、稍长T2信号，增强扫描病灶明显不均匀环状强化，囊壁薄厚不均。

注：a,病灶HE染色(×400)；b,病灶免疫组化(×40)。左侧肝脏恶性肿瘤，(肝脏)胃肠道间质瘤，CD34(+)、CD117(灶+)、Dog-1(灶+)。

肝脏原发性GIST的临床表现与肿瘤的大小及位置有关，缺乏特征性临床表现，早期肿瘤较小者无明显症状，肿瘤较大者可表现为腹部肿块、肝区不适、肝大、消瘦等症状[2]。目前暂无针对肝脏GIST的肿瘤标志物，文献报道肝脏GIST患者肿瘤标志物检查常为阴性，本例以腹部包块为首诊症状，无肝炎病史，与既往报道类似，但肿瘤标志物CA125略有升高，表明肿瘤标志物与肝脏GIST的发生发展关系暂不明确，有待更多病例观察其肿瘤标志物变化。

由于肝脏GIST十分罕见，术前依靠临床表现、体征、肿瘤标志物以及影像学检查难明确诊断，病理学及免疫组化是诊断肝脏GIST的金标准。有学者[6-7]认为CT、MRI在显示肿瘤组织的复杂成分中有一定作用，具体表现为肿瘤实性成分低于肝脏密度，边界清晰；增强扫描肿瘤呈不均匀强化，以静脉期为主；动脉期肿块边缘可见边缘及内部多发迂曲供血动脉。肝脏GIST显微镜下的组织学主由梭形细胞和/或上皮样细胞构成，但形态学变化范围大，主要表现为梭形细胞、上皮样细胞型和梭形细胞-上皮样细胞混合型[2]。肿瘤的免疫组化CD117和CD34多数呈阳性表现。在CD117阴性的病例中，联合DOG1检测能提高诊断GIST的准确率[1]。对于部分CD117和DOG1阴性者，需行PDGFR-α和c-kit基因突变检测做出诊断。本例组织免疫组化示CD34 、CD117和DOG1阳性，与既往病例报道一致。综上所述，对于不明确性质的肝占位，尤其是没有已知的原发性肿瘤、没有慢性肝病病史、且AFP在正常范围内的患者，结合影像学检查，应考虑到肝脏原发性GIST的可能。

手术切除目前是肝脏GIST最有效的治疗方法，能否完整切除肿瘤是影响预后的主要因素。研究[8]报道，对于有手术机会者，需尽早手术完整切除肿瘤，其5年生存率可达42%。而对于无法耐受手术或肿瘤无法切除的患者，可考虑介入、射频消融、化疗等，减少肿瘤的体积，争取手术机会、延长生命[9-10]。

本疾病无单独术后辅助治疗指南，可参照GIST辅助治疗。分子靶向药伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，目前已被证实对GIST有良好的治疗效果，术后辅以伊马替尼降低复发转移风险，延长生存时间[11]。《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识(2013年版)》[12]推荐使用改良版的NIH危险度分级系统，依据肿瘤大小、核分裂象、肿瘤原发部位及肿瘤是否破裂，将GIST术后危险度分为4级：极低、低、中和高度侵袭危险性，建议对中危患者术后使用伊马替尼治疗时间至少1年，对于高危患者术后伊马替尼治疗时间至少3年，并且Joensuu等[13]研究GIST辅助治疗的最佳时限发现，术后辅以伊马替尼治疗36个月较治疗12个月可以提高患者的无复发存活率和总存活率。美国国立卫生署认为所有的肝脏GIST都是高风险的，所以肝脏GIST术后需要辅助治疗[2]。并且de Chiara等[14]报道1例肝脏GIST术后辅以伊马替尼39个月而无复发，预后良好。对于术后复发患者，高晓东等[15]发现在GIST复发病例中，靶向联合手术组总生存时间为92个月，与单纯靶向治疗相比，靶向联合手术组中位总生存时间明显较长。因此术后复发且可以切除肿瘤的患者，应切除肿瘤，并联用伊马替尼辅助治疗。对于复发且晚期不可手术切除者，中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会建议GIST复发患者的一线治疗是伊马替尼[12]。

本例采用完整切除肿瘤的治疗方式，术后建议患者行伊马替尼治疗，但患者家属拒绝，随访1年后肿瘤在肝脏和腹腔复发，考虑晚期不可手术切除，予伊马替尼治疗，随访3个月肿瘤无明显增大，目前仍在随访中。综上所述，肝脏原发性GIST的治疗方法是完整手术切除，术后辅以伊马替尼治疗3年，提高其远期预后效果。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：刘康伟负责资料收集与分析，撰写论文；耿新、王磊修改论文；彭慈军负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。