肝脏原发癌肉瘤1例报告

于 微， 张成斌， 马 雁

吉林大学第一医院 a.心脏超声科， b.病理科， 长春 130021

1 病例资料

患者女性，51岁，因“发热，伴恶心、呕吐、腹胀5 d”于2020年6月11日入院。5 d前患者出现发热症状，自测最高体温38.5 ℃。同时伴有恶心、呕吐、腹胀，无腹泻。而后于当地医院行腹部核磁检查，发现肝脏占位。为求进一步治疗至本院肝胆外科就诊。入院以来精神状态尚可，饮食、睡眠良好，近期体质量减少约1 kg。既往乙型肝炎病史20余年，抗病毒治疗17年。多年前于当地医院剖宫产手术史，有青霉素过敏史。

入院查体：体温36.5 ℃，未见寒战。腹部平坦，右上腹部轻压痛，无反跳痛及肌紧张，未见上腹部搏动。肝功能：AST 89 U/L，GGT 56.4 U/L，总蛋白58.6 g/L，白蛋白29.9 g/L，白球比1.04，余未见异常。凝血常规：凝血酶原时间13.6 s，国际标准化比值1.26，凝血酶原活动度65%，纤维蛋白原4.18 g/L。肿瘤标志物：神经元特异性烯醇化酶257.60 ng/mL，甲胎蛋白352.98 ng/mL，余未见异常。HBV DNA阳性。

肝胆胰多排CT检查：肝右叶见大片稍低密度影，边界不清，大小约10.0 cm×6.5 cm，增强后其内见不规则斑片状强化影，病变与肝门区胆管分界不清，肝右叶部分胆管扩张。肝内另见多发类圆形稍低密度影，边界不清，大小0.7～2.3 cm(图1)。胆囊腔内可见多发结节状钙化影，大小0.3～0.6 cm。综上，考虑肝内胆管细胞癌，伴胆囊结石。经知情同意，患者于2020年6月15日腹腔镜下行右半肝及胆囊切除术。

病理检查：肝组织1块，质量792 g，大小15 cm×13 cm×8 cm。紧邻肝被膜，距切缘最近5 cm，见一结节型肿物，肿物大小2.5 cm×1.7 cm×1.5 cm，切面呈灰白及淡黄色、实性、质略硬。肿物周围弥漫散在灰黄色坏死灶，坏死灶直径0.1～0.5 cm，累及范围约12 cm×8 cm×6 cm(图2)。另见游离胆囊1条，未剖开，大小6.0 cm×2.5 cm×2.5cm，壁厚0.2～0.3 cm，黏膜面墨绿色，腔内见直径0.3～0.6 cm的结石一堆。显微镜下结节型肿物呈典型肝细胞癌形态(图3a)。免疫组化染色癌细胞表达CK-pan、Cam5.2、GPC-3、Heppar-1等。肝细胞癌灶周围肝实质内可见散在分布多发小灶坏死。坏死灶间见形态与肝细胞癌截然不同的上皮样血管肉瘤成分(图3b)，表达CD34、ERG和CD31等。病理诊断：肝脏癌肉瘤，癌成分为中分化肝细胞癌，肉瘤成分为上皮样血管肉瘤。

注：a，肿瘤内肝细胞癌成分(HE染色，×200) ；b，肿瘤内上皮样血管肉瘤成分(HE染色，×100)。

术后患者未进一步行辅助治疗。2个月后患者出现腹腔积液、发热等症状。复查腹部CT，肝内可见多发转移瘤，同时肾上腺、肝门区淋巴结及腹主动脉旁淋巴结见肿瘤转移。肝功能：AST 236.6 U/L，ALT 173.1 U/L，GGT 119.4 U/L，ALP 239.9 U/L，总胆汁酸43.9 umol/L。超敏C反应蛋白 105.4 mg/L。患者及其家属商议后决定出院，未行进一步治疗，而后失访。

2 讨论

肝脏癌肉瘤是一种由分化明确的癌和肉瘤混合组成的肝脏原发恶性肿瘤。这一概念最先由Craig等于1989年提出，随后被收录入世界卫生组织消化系统肝脏肿瘤的分类中。肝脏原发癌肉瘤非常罕见，与其相关的文献多为个案报道[1-3]。文献[1]报道大约65%的肝脏癌肉瘤病例有肝硬化背景，且半数与HBV感染有关，仅有少数病例与HCV感染有关。肝脏癌肉瘤的组织学起源尚不清楚，相关学说众多。有理论认为肿瘤内的癌和肉瘤成分均起源于肝脏内不同分化程度的多潜能干细胞[2,4]。也有学者[3,5]认为肉瘤细胞来源于已经存在的癌细胞转化或去分化，因为肿瘤内往往能看到两种成分的移行和过渡。本例肿瘤内肝细胞癌与血管肉瘤分界清楚，没有明显过渡，提示肿瘤可能起源于肝脏内的多潜能干细胞。

肝脏原发性癌肉瘤多见于中老年男性，大部分病例有慢性肝炎或肝硬化病史。临床表现以非特异症状为主，如发热、腹部隐痛、腹胀、消化不良等。实验室检查可发现肝功能有损害。肿瘤标志物甲胎蛋白、癌胚抗原、糖链抗原19-9等可升高[6-7]。笔者认为这些表现可能与肿瘤组成成分相关，所以不同患者间会有差异。肝脏癌肉瘤恶性程度较高，预后通常比肝细胞癌差，大部分病例死于确诊后2年内[4,6-7]。广泛的血管内瘤栓和高侵袭性的肉瘤成分是导致患者预后不良的主要因素[4]。肿瘤复发率和转移率均较高，常见的转移部位包括肺、肝门和腹主动脉旁淋巴结、腹膜、胆囊、大网膜、胃和肾上腺等[6]。

CT是肝脏癌肉瘤最常用的影像学检查方法。肝脏癌肉瘤多表现为孤立性的横跨肝段生长的肿块，肿块体积一般较大，平扫示其内密度不均匀且以低密度为主，边界不规则，与周围组织分界不清。因肿瘤坏死多可导致瘤内囊性变。增强扫描动脉期显示轻-中度强化，门静脉期和延迟期密度比周围正常肝组织略低[6,8-9]。如果肿瘤内肉瘤成分含有骨肉瘤或软骨肉瘤，还可见肿瘤内钙化和骨化[10]。所以影像学检查显示肝内巨大包块，有大小不等的囊腔，且伴囊内出血，向肝外凸出外生性生长者，应高度警惕原发性肝癌肉瘤的可能。

肝脏癌肉瘤的最终确诊要依赖于病理学检查。肿瘤内的癌可以是肝细胞癌、胆管细胞癌及未分化癌，其中肝细胞癌是最常见类型[6]。免疫组化染色，肝细胞癌可表达CK-pan、Cam5.2、Heppar-1、GPC-3、甲胎蛋白等；胆管细胞癌表达CK、Cam5.2、CK7、CK19等。肉瘤成分包括骨肉瘤、软骨肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、多形性未分化肉瘤、血管肉瘤及纤维肉瘤等。同一肿瘤内也可出现多种肉瘤成分的混合[6]。肉瘤细胞不表达CK-pan，这是与肉瘤样癌鉴别的重要依据。除了特征性的组织形态，还可以通过免疫组化染色对肉瘤成分进行诊断。如骨肉瘤通常会表达SATB2，软骨肉瘤表达S-100,平滑肌肉瘤表达SMA、Desmin、H-caldesmon等，横纹肌肉瘤表达Myogenin、MyoD1等，血管肉瘤表达CD31、CD34、ERG等。

与既往文献中报道的肝脏癌肉瘤相比较，本例有以下几个特点。(1)肿瘤内肉瘤成分为罕见的血管肉瘤;(2)本例肿瘤内血管肉瘤成分围绕在肝细胞癌周围，于正常肝组织内穿插生长，在大体上并没有形成一个明显的肿块;(3)肿瘤没有发生囊性变;(4)血管肉瘤累及区域的血管腔内见大量肉瘤栓子形成，导致患者在短时间内出现肿瘤复发和远处转移。

肝脏癌肉瘤发病率低，目前尚没有公认的标准化治疗方法。无论患者是否处于肿瘤早期，手术切除都是首先治疗方法。Yammoto等[2]回顾了既往文献中报道的36例癌肉瘤患者发现，放射治疗及化疗药物包括依托泊苷、顺铂、卡铂、丝裂霉素和索拉非尼等，对控制肿瘤的复发和转移都没有明确效果。与肿瘤预后密切相关的因素有肿瘤的直径、脉管内瘤栓、肝内及肝外转移等，至于癌和肉瘤的组织学类型对预后影响不大。Zhao等[11]报道了1例57岁男性肝脏癌肉瘤患者，联合应用免疫检查点抑制剂(纳武利尤单抗)和血管生成抑制剂(阿帕替尼)，取得了较好的治疗效果。目前，分子靶向治疗和免疫治疗在肿瘤的多学科诊疗中发挥着越来越重要的作用。基于肿瘤的基因改变或蛋白表达对肝脏癌肉瘤患者实施的个体化治疗可能会成为今后肝癌肉瘤治疗的一个重要方向。因病例数量少，该类肿瘤的诊断、治疗和预后等方面的特点，有待更多病例的积累和研究予以明确。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：于微、马雁对论文的思路和设计有关键贡献，并参与修改文章关键内容；张成斌参与了文章数据的获取分析，并参与起草文章关键内容。