炎症标志物对肝癌合并不同类型门静脉栓子的预测价值

周鹏鸽， 卢高峰， 任笑盈， 张 涛

郑州大学第二附属医院 消化内科， 郑州 450014

门静脉血栓(portal vein blood thrombus, PVBT)是指发生在门静脉主干和/或门静脉分支的血栓、伴或不伴肠系膜静脉及脾静脉血栓形成[1]，有研究[2]表明PVBT的形成可能与全身炎症状态或局部炎症反应有关，且在肝癌患者中的发病率为 28%～34.8%。此外，肝癌患者的癌细胞易侵犯肝门静脉进而形成门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)，PVTT发病无特异性，多伴发于中晚期肝癌患者中，且越来越多的证据表明，感染和炎症可能在PVTT的发生中起重要作用，肝癌一旦合并有PVTT，不仅增加了门静脉阻力，减少门静脉血流，还会使肝功能进一步恶化，预后极差，生存期降低[3-8]。对于肝癌合并PVBT或PVTT形成后患者通常没有临床症状，常在体检或筛查肝癌时偶然发现，本研究旨在分析肝癌合并PVBT/PVTT患者的生化及常规血液指标变化特点，并探讨炎症指标在不同类型患者中的表达水平及临床意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2016年1月—2020年12月于本院诊治的肝癌合并PVBT患者为PVBT组，肝癌合并PVTT患者为PVTT组，随机选取同期住院的肝癌未合并门静脉栓子患者作为对照组。所有肝癌患者诊断参照欧洲肝病学会发布的肝癌诊疗指南[9]，门静脉栓子的诊断及分类参照中华医学会《肝硬化门静脉血栓专家管理共识》[10]，并根据2020年美国肝病学会肝脏血管病、门静脉血栓和肝病患者手术相关出血实践指导[11]对所有患者行多普勒超声检查，对于有门静脉阻塞患者进一步行MRI或CT明确PVBT或PVTT的诊断；无门静脉栓子患者是指本次及既往入院影像学检查未发现门静脉阻塞的患者。根据Child-Pugh分级评估肝病的严重程度。纳入标准：(1) 临床确诊为原发性肝细胞癌；(2)均经彩色多普勒超声、CT血管造影或MRI明确PVBT及PVTT情况；(3)有相关检查资料、住院治疗并有完整临床资料者。排除标准：(1)曾经或正在接受抗凝或抗血小板治疗；(2)脾肠系膜或外周静脉血栓形成；(3)合并其他系统恶性肿瘤；(4)脾切除术后。

1.2 研究方法 回顾性查阅所有纳入研究对象的病史、入院时实验室指标及辅助检查结果，包括年龄、性别、肝硬化病因，Child-Pugh分级，记录并分析ALT、AST、Alb、TBil、RBC、PLT、WBC、中性粒细胞百分比(NE%)、淋巴细胞百分比(LY%)、单核细胞百分比(MO%)、CRP、血沉(ESR)、IL-6等实验室检查结果。

1.3 伦理学审查 本研究方案经由郑州大学第二附属医院伦理委员会审批，批号：2021207，纳入患者均签署知情同意书。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入PVBT组51例，PVTT组37例，对照组50例。3组患者的性别、年龄、病因、Child-Pugh分级情况比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表1)。

2.2 生化及常规指标比较 ALT、AST、TBil、RBC、PLT、WBC、NE%、LY%、MO%在3组间比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)，而Alb、CRP、ESR、IL-6组间比较差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表2)。两组间比较,PVTT组Alb显著低于PVBT组和对照组(P值均<0.05)；PVTT组ESR、CRP、IL-6显著高于PVBT组和对照组(P值均<0.05)；PVBT组CRP、IL-6显著高于对照组(P值均<0.05)。

2.3 Alb、CRP、ESR、IL-6对不同类型门静脉栓子预测价值分析 Alb在PVTT组与PVBT组的AUC分别为0.659(95%CI：0.544～0.773)和0.508(95%CI：0.392～0.624)。CRP在PVTT组与PVBT组的AUC分别为0.826(95%CI：0.737～0.915)和0.635(95%CI：0.526～0.745)。ESR在PVTT组与PVBT组的AUC分别为0.679(95%CI：0.561～0.797)和0.503(95%CI：0.388～0.617。IL-6在PVTT组与PVBT组的AUC分别为0.873(95%CI：0.799～0.947)和0.701(95%CI： 0.600～0.803)(图1)。

注：由于Alb为负相关指标，故对其取倒数处理。

3 讨论

本研究分析了肝癌合并PVBT或PVTT患者的生化及常规血液指标，并探讨了炎症指标Alb、CRP、ESR、IL-6的表达情况。相较于PVBT组和对照组，PVTT组Alb处于较低水平。Alb是格拉斯哥预后评分(GPS)的两种指标之一，GPS也被证实是包括肝细胞癌在内的许多癌症的重要独立预测指标[12]，并被认为是代表炎症性疾病和晚期癌症中营养缺乏的象征，可直接影响肝癌细胞的生长以及侵袭性[13]，而PVTT作为一种肝细胞癌的肝内转移形式，其侵袭性明显高于无转移者，本研究也表明较低的Alb水平与更具侵袭性的肿瘤参数相关(即PVTT的形成)，这与先前报道[7-8]结果一致。此外，在肝细胞癌患者中Alb水平降低是PVTT患者较为重要的危险因素，其对肝细胞癌合并PVTT患者的预测价值(AUC=0.659)较对PVBT的预测价值高(AUC=0.508)。

IL-6是一种促炎细胞因子，可通过不同的信号途径促进细胞增殖、逃避凋亡以及增加癌症的侵袭力[14]。本研究发现，IL-6是预测肝癌栓子类型最重要的细胞因子，对PVTT的预测价值(AUC=0.873)明显高于PVBT患者(AUC=0.701)。有研究[15]表明，较高的血清IL-6水平反映了肿瘤的负荷，与肿瘤的大小、分期和侵袭性(如门静脉侵犯和门静脉癌栓形成)显著相关。此外，肝癌细胞本身可能是IL-6的来源，IL-6通过自分泌机制刺激肿瘤生长，其中，IL-6通过激活核因子-κB和信号转导与转录激活因子3(STAT3)发挥作用，这两个转录因子对肝癌的发生和转移非常重要，这可能促进肿瘤生长和转移[16-19]，这与本研究结果一致，这种关联意味着高水平的IL-6可能是侵袭性增加以及对门静脉侵犯的高危因素。然而PVBT组IL-6虽低于PVTT组但仍显著高于对照组(P<0.05)，因此推测炎症可能是导致肝硬化肝癌患者门静脉血栓形成的另一原因，晚期肝病患者门静脉压力升高，肠道黏膜屏障被破坏，细菌易位导致炎症的发生，当暴露于局部或全身炎症时，内皮细胞被激活并促进门静脉血栓形成[20]。

CRP是GPS的另一指标，也是一种由肝细胞产生对抗炎症反应的急性期反应物，其水平受促炎细胞因子，特别是IL-6的调节[21]。本研究表明，CRP水平是另一个重要的预测因素，对PVTT的预测价值虽较高(AUC=0.826)，但低于IL-6的预测价值(AUC=0.873)。循环CRP的产生主要依赖于IL-6[22]，这也就意味着CRP的水平可能与IL-6水平呈正相关，且同样作用于肝癌患者门静脉癌栓形成机制，及影响门静脉血栓形成。然而，其预测价值低于IL-6预测价值，可能是由于循环CRP水平除了跟全身炎症状态相关之外还受高脂、高蛋白饮食、饮酒等因素影响[23-24]，具体机制还有待进一步明确。

虽然ESR也常常被认为是炎症指标，但研究结果显示，与其他炎症指标如CRP、IL-6对血栓与癌栓的预测价值不同，PVTT组ESR水平明显高于PVBT组与对照组，但预测价值普遍不高(PVTT组AUC为0.679，PVBT组为0.503)。CRP在肝脏和肝癌细胞中合成，并与IL-1和IL-6以及STAT3相互作用，可影响单核细胞杀瘤活性[25]。相比之下，使用抗凝全血的血沉试验不能反映炎症反应的主动过程，而是炎症过程的被动反映，即是影响血液黏度的纤维蛋白原、血浆蛋白水平，因此，CRP和ESR可能反映了炎症过程的不同方面[8，26]。

研究[25，27-28]表明，炎症指数与肝细胞癌侵袭性显著相关，包括PVTT的形成。本研究表明，从炎症水平出发，可以从一定程度上对肝癌患者合并不同的栓子类型做出判断，炎症指标IL-6、CRP、ESR在肝癌伴门静脉癌栓患者中高表达，Alb低表达，且预测价值高, 而在肝癌伴门静脉血栓患者中表达相反，值得进一步行前瞻性研究证实。本研究PVBT及PVTT的诊断均依赖于影像学检查，栓子主要位于门静脉主干，不排除不同分组患者有门静脉分支内微小栓子形成，可能对研究结果造成一定的影响，且本研究样本量偏小，还有待进一步扩大样本量从而提高研究的可靠性。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：周鹏鸽负责课题设计、收集数据、资料分析、撰写论文；卢高峰负责拟定写作思路，参与资料分析、修改论文、指导撰写文章并最后定稿；任笑盈、张涛参与收集数据、资料分析、修改论文。