CT引导下放射性125I粒子植入治疗复发性宫颈癌的疗效及生存分析

陈洁，冯勇，狄文忆，尹丽，郭昌，何侠

宫颈癌是全球女性第四大常见恶性肿瘤，也是发展中国家与癌症相关死亡的最常见原因之一[1]。早期宫颈癌的标准治疗是手术和(或)放疗[2-4]，局部晚期宫颈癌，放疗、腔内后装治疗及化疗的综合治疗是一线治疗方案[5-8]。然而有10%～74%的宫颈癌在治疗后复发[9]。复发性宫颈癌预后较差，5年总生存(overall survival,OS)率仅为14.8%～25.1%[10-11]，是导致宫颈癌死亡的重要原因。宫颈癌复发后的治疗需要根据初次治疗方式、复发部位及状态进行个体化的选择。NCCN指南[12]推荐放疗后中心型复发可行盆腔廓清术。但是，盆腔廓清术难度大且术后并发症高[9,13]；对于盆壁受侵的，盆腔廓清术很难达到完全切除，需要行扩大盆腔内壁切除术，其手术范围较盆腔廓清术更广，对治疗的耐受性要求更高[14]。当宫颈癌在照射区域内复发时，再次放疗会造成严重的不良反应，并且由于先前照射过的组织血供较差，化疗疗效也相应降低[15-16]。放射性125I粒子植入可用于治疗复发性病变和无法手术切除的病变，这为复发性宫颈癌提供了一个新的治疗方向。本研选取自2018年1月至2020年12月在江苏省肿瘤医院收治的31例复发性宫颈癌，在CT引导下行放射性125I粒子植入，回顾分析病史、剂量-体积直方图参数、手术并发症、局部控制(local control,LC)、OS和影响因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 入组条件 本研究通过本院医学伦理委员会相关审定。研究病例纳入标准：①经病理或影像学证实为复发性宫颈癌；②KPS评分≥70分；③拒绝手术或外照射放疗，有手术或外照射放疗绝对禁忌证。排除标准：①预计生存期不超过3个月；②有严重出血倾向、凝血功能严重紊乱和停抗凝治疗及抗血小板治疗时间不足1周；③有严重肝、肾、心脏或肺部疾病或脑功能缺陷及严重糖尿病。每例术前均行血常规、凝血功能、肝肾功能和心电图等常规检查，签署知情同意书。

1.2 材料与方法 采用德国西门子公司SOMATOM Definition 16 排大孔径螺旋CT机定位。粒子植入治疗计划系统(particle implantation treatment planning system，TPS)，粒子植入设备为Mick粒子枪和18 G粒子植入针(北京航空航天大学北京天航科霖科技发展有限公司生产)。6711型125I籽源(中国同辐股份有限公司)，密封在圆柱形钛棒内，长度4.5 mm，直径0.8 mm，半衰期59.43 d，平均光子能量为21.1～31.5 keV，籽源活度选取0.5～0.8 mCi。

植入前行定位CT检查，层厚及层距均为2 mm，常规CT平扫加增强扫描，观察病变与邻近组织的结构和关系。将CT图像数据传输到TPS计划系统制定术前计划，勾画出治疗靶区(gross tumor volume,GTV)及危及器官，并设定靶区处方剂量及125I粒子活度。根据TPS系统确定粒子的数量和分布并获得剂量分布曲线和剂量-体积直方图。

进行粒子植入术时，根据术前计划选择合适的体位及皮肤穿刺进针点，消毒铺单后注射盐酸利多卡因局部麻醉，在CT引导下逐根、分步穿刺进针。穿刺过程中注意避让大血管、气管、肠管、输尿管等邻近组织及器官。待所有粒子植入针按照术前计划到位后行CT扫描，将图像传输到TPS系统行术中验证。待术中计划验证符合处方剂量后行粒子植入，按照计划用Mick植入枪将粒子以0.5～1 cm的间隔植入到病灶靶区，再行CT扫描获取图像后传输到TPS系统行术后计划验证，观察粒子在病灶中的分布情况，同时观察有无出血、气胸等并发症的发生。若靶区欠量出现冷区则需继续补充植入粒子达处方剂量。术中实时心电监护观察生命体征。

1.3 剂量参数采集 收集复发性宫颈癌所有病灶术前及术后TPS剂量参数，验证治疗计划，包括术前及术后90%GTV(D90)和100%GTV(D100)，接收100%GTV(V100)和150%GTV(V150)处方剂量，同质性指数(homogeneity index,HI)、目标区域外部指数(target area external index ，EI)和保形指数(conformal index，CI)。HI用于评估剂量分布的均匀性，HI越接近100%，GTV的剂量分布越均匀。EI描述了在GTV外超出规定剂量的体积，EI值越大，在GTV之外接受的处方剂量越大。CI评估剂量分布的合格性，最佳保形指数为1，表示GTV刚好被处方剂量覆盖，而GTV之外的剂量低于处方剂量。

1.4 临床疗效和不良反应评估 根据实体瘤反应评估标准(RECIST1.1版)，于粒子植入术后1、3、6、12、18、24个月后评估局部肿瘤反应，分完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、稳定(stable disease ，SD)和进展(progressive disease ，PD)。LC是指接受125I粒子植入至靶病灶进展或死亡的时间。局部控制率(local control rate，LCR)：是指靶病灶缩小或稳定的患者的比例，包含CR、PR和SD的病例。OS是指接受125I粒子植入开始到任何原因引起死亡的时间，包括非肿瘤因素引起的死亡。3个月时达CR或PR定义为短期疗效良好，SD或PD定义为短期疗效不良。根据放射治疗肿瘤学小组(RTOG)和欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)的标准评估粒子植入治疗不良反应。

1.5 统计学方法 采用SPSS 24.0软件进行统计学分析。计量数据以中位数表示。接受者操作特征(ROC)分析用于确定最佳临界值，将分为高危组和低危组。同一接受2个及以上不同部位125I粒子植入时分析LC需分别考虑每个部位。Kaplan-Meier生存分析用于估计局部控制(LC)和总体生存(OS)。两组间比较采用Log rank检验，使用Cox比例风险回归分析确定独立影响LC和OS的因素，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料 共入组31例43个病灶。患者中位年龄为53岁(26～70岁)，KPS评分≥70。初诊FIGO分期Ⅰ期3例，Ⅱ期13例，Ⅲ期14例，Ⅳ期1例。病理类型鳞癌25例，腺癌6例。既往接受手术19例，未手术12例；接受化疗26例，未化疗5例；接受盆腔放疗29例，其中15例为根治性放疗，2例为术前辅助放疗，9例为术后辅助放疗，3例为复发后姑息性放疗。从初始治疗到复发中位间隔时间既无进展生存期(progression free survival，PFS)13个月(2～66个月)。放射性125I粒子植入共成功治疗43个病灶，其中局部复发病灶5个，盆腔转移21个，骨盆外转移17个，骨盆外主要转移部位有腹股沟淋巴结转移5个，肺转移3个，肝转移1个，腹腔转移5个，腰椎转移2个，腹壁转移1个。中位病灶体积17.2(0.5～138.1)mm3，放射性125I粒子中位活度0.7(0.5～0.8)mCi，植入放射性125I粒子中位数24(3～87)，D90中位数125.455(80.133～164.781)Gy。截至2021年3月17日，31例中10例死亡，21例存活，中位随访时间为10(3～37)个月。

2.2 局部控制 43个病灶中30.2%(13/43)达到CR，46.5%(20/43)病灶达到PR，16.3%(7/43)病灶为SD，7.0%(3/43)病灶为PD。中位LC为9个月(1～27个月)，1年和2年LCR分别为73.3%(95%CI：65.9%～80.7%)和43.2%(95%CI：31.4%～55.0%)。典型病例粒子植入术前、术中、术后CT图像对比(图1)。

1A：术前CT示右侧盆腔病灶；1B：植入术后粒子分布及D90等剂量线；1C：粒子术后验证剂量-体积直方图；1D～1F：粒子植入后1个月(1D)、6个月(1E)、12个月(1F)后病灶较前明显缩小，仅见粒子影

对KPS评分、病理类型、初治后FPS、复发部位、肿瘤体积、D90、D100、V100、V150、HI、EI、CI和短期疗效进行Log rank单因素分析，结果显示肿瘤体积(P=0.019)、同质性指数HI(P=0.036)、保形指数CI(P=0.034)及良好的短期疗效(P<0.001)与LC有关，表1。对上述因素进行Cox多因素回归分析，保形指数CI、短期疗效是影响LC的独立因素，表2。

表1 局部控制的Log rank单因素分析结果

表2 局部控制的Cox多因素回归分析结果

2.3 死亡和生存原因 随访期间10例死亡，1例(10%)死于病变局部进展，7例(70%)因远处转移；2例(20%)死于非肿瘤原因，其中1例脑出血，1例感染性休克。中位OS为10个月(2～36个月)，1年和2年OS率分别为81.8%(95%CI:74.4%～89.2%)和51.3%(95%CI:37.8%～64.8%)。对KPS评分、病理类型、初治后FPS、复发部位、肿瘤体积、D90、EI和短期疗效进行Log rank单因素分析，结果显示KPS评分≥90(P=0.027)、肿瘤体积<23 cm3(P=0.018)、目标区域外部指数EI<0.814 5(P=0.022)和短期疗效佳(P<0.001)的有更好的OS，见表3。Cox多因素回归分析提示，目标区域外部指数EI是影响OS的独立因素，见表4。

表3 总生存的Log rank单因素分析结果

表4 总生存的Cox多因素回归分析结果

3 讨论

宫颈癌是全球女性肿瘤发生及死亡的主要原因之一。根据世界卫生组织国际癌症研究机构的统计，2020年全球宫颈癌新发病例数约60万，而死亡病例高达34万，发病率及病死率居女性癌症的第4位[1]，严重威胁着女性的健康及生命。随着手术、放疗、化疗、分子靶向治疗的不断发展，早期宫颈癌的治愈率明显提高，但晚期宫颈癌以及治疗后复发的，再次治疗效果欠佳，预后不理想[17-18]。提高复发性宫颈癌治疗效果，延长生存期，提高生活质量，是临床热点问题。放射性125I 粒子是一种由人工合成、半衰期为 60 d 的微型放射源[19]，在肿瘤组织间主要通过持续释放低剂量 γ 射线，破坏肿瘤细胞 DNA 的合成，并通过产生氧自由基诱导肿瘤细胞氧化应激损伤及肿瘤细胞凋亡而发挥作用[20]。放射性125I粒子植入属于近距离植入放射治疗范畴，具有如下优点：首先剂量分布可依据肿瘤的形态和大小进行调整，使放射范围尽可能局限在病灶内，减少对周围正常组织的放射性损伤；其次放射性125I粒子具有较长半衰期，能使肿瘤组织接受更长时间的照射，从而提高疗效；再者放射性125I粒子治疗范围有限，易于防护[21-22]。近年来，放射性125I粒子植入逐渐应用于复发宫颈癌的治疗，但关于其临床疗效和不良反应的报道较少。Tong等[23]报道了一项研究，该研究招募了33例接受放射性125I粒子植入有盆腔放疗史的复发性宫颈癌，中位随访16个月，1、3、6、12 和 18 个月的局部控制率分别为 84.5%，74.2%，60.0%，55.5%和 33.3%，粒子植入后临床症状明显改善。中位局部肿瘤PFS和 OS 时间分别为 7 个月和 12 个月。Qu等[24]的一项回顾性分析报道了36例接受放射性125I粒子植入治疗的盆腔复发性宫颈癌的疗效，结果显示中位随访11.5个月，1年和2年LPFS率分别为34.9%和20%；多因素分析显示复发部位(中心或骨盆壁)、病变体积、D90是影响LPFS的独立因素；1年、2年OS率分别为52.0%、19.6%；多因素分析表明，病理类型和复发部位是影响OS的独立因素；剂量因素方面，当D90≥105 Gy或D100≥55 Gy或V100≥91%时，LPFS延长。在本研究中，LC及OS率在1年时分别为73.3%和81.8%，在2年时分别为43.2%和51.5%，高于既往的研究报道；不良保形性(P=0.019)及短期疗效差(P<0.001)的LC明显降低，与既往报道一致，这提示粒子植入过程中不仅要关注是否能达到处方剂量，还需保证剂量分布的合理性，避免冷区及热区的形成。GTV之外接受的处方剂量越大，OS越低(P=0.038)，分析原因可能是由于靶区外放疗剂量的增加导致周围邻近组织的损伤所致。研究表明，D90、D100和V100可能是临床疗效的剂量学预测指标[25-26]，但本研究中未发现其与LC、OS间的统计学关系，分析原因可能是由于本研究样本量较少且约50%为近一年病例，随访时间相对较短所致。

在Liu等[27]的研究中，103例盆腔复发性宫颈癌接受了放射性125I粒子植入术，术后10例(9.71%)出现不良反应，如疼痛加重、粒子迁移、急性直肠炎、直肠阴道瘘，其中2例(1.94%)阴道直肠瘘行挽救性手术，未发现5级晚期毒性。本研究中，未发现严重的放射性肠炎、放射性肺炎等并发症。

综上所述，CT引导下放射性125I粒子植入治疗复发性宫颈癌是一种安全、有效、微创的手段。但是本研究尚有不足，有待于扩大样本量进行多中心长期随访研究，进一步分析放射性125I粒子植入治疗复发性宫颈癌的安全性和有效性。