信迪利单抗联合AP化疗治疗晚期肺腺癌合并恶性胸腔积液的临床研究

李小勤， 黄春梅， 罗 娟， 李 嵘

(四川省眉山市人民医院肿瘤科， 四川 眉山 620010)

肺癌是世界上最常见的癌症类型，其死亡比例高居世界第一位，其中非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancer,NSCLC)发病率占肺癌发病率的85%，肺腺癌是非小细胞肺癌的主要类型之一[1]。恶性胸腔积液(MPE)是晚期非小细胞肺癌的常见并发症，其发展迅速，严重影响患者生活质量，大大缩短患者的生存期[2]。目前对于肺腺癌合并恶行胸腔积液无基因突变者，主要采取化疗方式，常采用培美曲塞加铂类药物[3]。在一些RCT研究中,以NSCLC患者为主体的PD-1和PD-L1的免疫治疗疗效要优于单纯化疗,这为晚期NSCLC的治疗提供了新的方案和思路[4]，信迪利单抗是一种靶向程序性死亡受体-1(PD-1)的全人源化IgG4单克隆抗体，已用于淋巴瘤的治疗[5]。但信迪利单抗联合AP化疗在肺腺癌合并恶行胸腔积液患者中的疗效尚不明确，本研究旨在评估信迪利单抗联合AP化疗对肺腺癌合并恶行胸腔积液患者的初步疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1临床资料:选取2019年2月至2020年2月眉山市人民医院肿瘤科收治的晚期肺腺癌合并恶性胸腔积液的患者124例，作为研究对象，均经病理学确诊为肺腺癌，B超检测胸腔积液中等量以上，胸腔穿刺抽液细胞学发现癌细胞，基因检测无EGFR、ALK、ROS1突变。采用中央随机系统分配法，根据治疗方案分为化疗组和信迪利单抗组。对照组63例接受培美曲塞+顺铂化疗，信迪利单抗组61例在化疗组基础上联合应用信迪利单抗。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。受试者及家属已知晓本项研究并签署知情同意书，本研究经我院伦理委员会批准[No.2019(002)]，见表1。

表1 两组患者基线资料比较

1.2方 法

1.2.1诊断标准:参照《NCCN临床实践指南：非小细胞肺癌》(2019.v5)的诊断标准：肺腺癌经肺部病灶经病理学确诊证实;胸部B超、X射线等检查发现胸腔积液且经胸腔穿刺抽液细胞学查证存在肿瘤细胞;由B超判断胸腔积液量，液性暗区3～6cm为中等量胸腔积液，液性暗区>6cm为大量胸腔积液；患者临床表现为胸闷憋喘、咳嗽和呼吸困难等症状，体格检查叩诊闻及局部浊音，听诊发现局部呼吸音消失或减弱。

1.2.2纳入标准:①经病理学确诊为肺腺癌，基因检测无EGFR、ALK、ROS1突变，且临床分期为IV期，未见远处实质性器官转移征象；②经B超检查发现存在胸腔积液且为中等量以上(B超液性暗区3～6cm为中等量胸腔积液，液性暗区>6cm为大量胸腔积液)，经细胞学查证存在肿瘤细胞；③卡氏评分(Karnofsky，KPS)≥60分；④预计生存期>3个月；⑤年龄≥18岁；⑥入组前血常规、肝肾功能和心电图等均无异常，不存在化疗禁忌；⑦依从性良好，愿意接受随访，患者及家属签署知情同意书。

1.2.3排除标准：①肺肿瘤以鳞癌为主，或腺鳞混合癌；②少量胸腔积液，未达到中等量；③近1月内接受过化疗或靶向治疗；④存在严重心、肝、肾病变，不耐受化疗者；⑤妊娠期、哺乳期妇女；⑥对本研究药物过敏；⑦治疗过程中出现严重毒副反应，不适合继续采用入组方案治疗者；⑧治疗过程中不愿遵医嘱者。

1.2.4失访标准：经电话、短信等通讯方式无法联络到患者或其家属，或家属拒不回答患者生存情况者判定为失访。

1.2.5治疗方法:化疗组所有患者均于B超引导下定位确定穿刺点，局部麻醉浸润行胸腔穿刺置管术引流胸腔积液，首次引流不得超过800mL，次日根据患者情况引流，引流前后B超确认，24h引流量<200mL时采用培美曲塞+顺铂胸腔内灌注化疗，培美曲塞[德州德药制药有限公司，批准文号：国药准字H20080230](500mg/m2)和顺铂[江苏豪森药业股份有限公司,批准文号:国药准字:H20040813](75/m2)静脉滴注15min，21d为1个疗程，每1疗程给药一次，至少完成4个疗程。化疗前1周，患者肌注维生B12[广州白云山天心制药股份有限公司，批准文号：国药准字：H44022102]1000ug/次，每三个周期注射1次；同时口服叶酸[北京麦迪海药业有限责任公司，批准文号：国药准字H11020317]400ug/d，于末次化疗后1周停止给药。培美曲塞首次给药前1d、当天及后1d口服地塞米松[天津力生制药股份有限公司，批准文号：国药准字：H12020122]5mg，bid，法莫替丁[广东彼迪药业有限公司，国药准字：H44021617]20mg，qd。每次化疗均给予止呕、利尿和水化等常规对症治疗。信迪利单抗组在化疗组基础上联合应用信迪利单抗[达伯舒，信达生物制药(苏州)有限公司.批准文号:国药准字：S20180016]，用药疗程同化疗疗程，静脉滴注信迪利单抗200mg，每3周1次。

1.3观察指标及判定标准

1.3.1恶性胸腔积液近期疗效:两组患者治疗4个周期后复查CT，对恶性胸腔积液近期治疗效果进行评价。恶性胸腔积液的疗效评价参考WHO对恶性胸腔积液的疗效评价标准：完全缓解(complete response，CR)：治疗后胸水完全吸收，持续4周以上；部分缓解(partial response，PR)：治疗后胸腔积液减少量超过50%，维持4周以上；，疾病稳定( stable disease，SD)：治疗后胸腔积液增加量≤25%或减少量<50%；疾病进展(progressive disease，PD)：胸腔积液增加量>25%。客观有效率(object response rate，ORR)=(CR+PR)/总例数× 100%；疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD)/总例数× 100%。

1.3.2胸腔积液肿瘤标志物检测:于治疗前和末次治疗后分别测定两组患者的胸腔积液肿瘤标志物水平。取患者胸腔积液，送检验科，以3000r/min，离心半径15cm，5min进行离心，收集上清液于试管并于-20℃保存，使用ELISA法检测CEA、CA125和CYFRA21-1水平，严格按照说明书操作。

1.3.3患者生活质量评分:生活质量评分(QOL)参照Karnofsky体力状况评分(KPS)标准对患者治疗前后生活质量进行评分。同治疗前相比，KPS增加≥20分为QOL显著改善，KPS增加≥10分为QOL改善，KPS增加或降低<10分为QOL稳定，KPS降低≥10分为QOL降低。生活质量改善有效率=(显著改善+改善)/总人数×100%。

1.3.4生存分析:常规随访一年或所有患者均达到终点结局(死亡)；将失访时间限制为最长生存时间。

1.3.5不良事件:不良反应事件参照美国通用药物毒性反应标准(national cancer institute-common toxicity criteria，NCI-CT4.0)对治疗产生的不良反应进行评价，主要观察胃肠道反应、肝肾功能、骨髓抑制、肌痛、发热、疲乏、高血压和蛋白尿等不良反应的发生率。

2 结 果

恶性胸腔积液近期疗效结果显示，信迪利单抗组ORR和DCR均明显高于化疗组，具有统计学差异(P<0.05)，见表2。CT结果显示，信迪利单抗组治疗后胸腔积液明显减少，见图1，表3。胸腔积液肿瘤标志物检测结果显示，两组患者治疗后CEA、CA125和CYFRA21-1水平均低于治疗前，差异具有统计学意义(P<0.05)，信迪利单抗组治疗效果优于化疗组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。治疗后，信迪利单抗组总改善情况均高于化疗组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表5。124例患者均以电话、短信等方式开展随访，化疗组中位生存时间(mOS)6.00个月(95%置信区间为5.306～6.694)，信迪利单抗组中位生存时间(mOS)9.00个月(95%置信区间为8.471～9.529)；信迪利单抗组生存期(mOS)优于化疗组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见图2。两组患者临床常见不良反应发生率比较无统计学差异(P>0.05)。临床中常见不良反应为恶心、呕吐、肝肾功能损害、骨髓抑制、肌痛、发热、疲乏、高血压和蛋白尿，见表6。主要为Ⅰ、Ⅱ度，Ⅲ、Ⅳ度基本未见。

表2 两组患者恶性胸腔积液近期疗效比较n(%)

表4 两组患者胸腔积液肿瘤标志物检测水平比较

表5 两组患者治疗后生活质量比较n(%)

表6 两组患者治疗后不良事件发生情况比较n(%)

图1 (A)信迪利单抗组治疗前CT检查。(B)信迪利单抗组治疗后CT检查

图2 两组患者远期生存率(月)

3 讨 论

肺癌发病率和死亡率高居世界第一，且非小细胞肺癌占到85%，而肺腺癌是非小细胞肺癌的主要类型。恶性胸腔积液是晚期肺腺癌的常见并发症，患者平均生存期仅3～4个月[6,7]。对于晚期肺腺癌合并恶性胸腔积液患者常予以化疗治疗，然而以铂类药物为基础的化疗方案已达到疗效阈值,且药物毒性较大,临床中亟需寻找高效且安全的治疗新方法。免疫检查点(immune checkpoints)抑制剂的应用具有良好的临床效果[8]，以NSCLC患者为主体的PD-1和PD-L1的免疫治疗疗效要优于单纯化疗,这为晚期NSCLC的治疗提供了新的方案和思路。

癌症细胞难以被清除的重要原因之一是免疫逃逸[9]，对免疫检查点的表达是免疫逃逸的重要步骤之一,可以通过表达免疫检查点配体的肿瘤细胞,与免疫细胞上面的免疫检查点相结合,进而下调免疫细胞的应答逃避免疫细胞的灭杀[10]。信迪利单抗是一种靶向程序性死亡受体-1(PD-1)的全人源化IgG4单克隆抗体，可以拮抗PD-1受体和配体的结合,从而使活化的T细胞对肿瘤进行杀伤。本研究发现，在治疗4个周期后，信迪利单抗组ORR和DCR均明显高于化疗组，说明在化疗的基础上联合信迪利单抗可以有效提升患者的ORR和DCR。CEA和CYFRA21-1是肺腺癌的标志物，在胸腔积液中的敏感性优于血清。唐丹丹[11]等研究发现CEA在肺癌致胸腔积液中显著升高。CA125是一种表面糖蛋白，在发生肿瘤浸润或组织变性后浓度增加。段新春[12]等研究显示,在肺腺癌的诊断及预后判断中，CA125具有重要意义。本研究发现，治疗后两组患者CEA，CA125和CYFRA21-1水平明显低于治疗前，且联合信迪利单抗效果优于单纯化疗，与本研究整体治疗效果相一致。患者受累于积液，生活质量较差，生活质量的监测也十分重要。信迪利单抗组总改善情况优于化疗组，胸腔积液程度缓和，提升了生活质量。在对患者生存时间的观察上，所有患者均发生终点事件，单纯化疗患者中位生存期6.00个月，信迪利单抗组中位生存期为9.00个月，长期生存时间明显优于单纯化疗。在不良反应观察方面，两组药物对比无统计学意义，提示信迪利单抗的应用不会加重患者的不良反应，安全性较好。

综上所述，在化疗基础上联合信迪利单抗进行治疗，对胸腔积液近期疗效、肿瘤标志物水平、KPS评分和远期生存率有显著的改善，且不良反应较少，值得临床应用推广。