健脾益肾壮骨汤治疗原发性骨质疏松症的疗效及对血清IGF-1 MMP-9 ET-1水平的影响

魏海英， 宋立文

(1.湖北省恩施土家族苗族自治州中心医院， 湖北 恩施 445099 2.湖北省中医院骨科， 湖北 武汉 430060)

骨质疏松是一种临床表现为患者骨骼微结构出现改变，骨量下降的退行性骨骼疾病，患者因此出现骨骼脆性增加、产生骨质增生及骨折的风险增加的情况，对患者的生活质量产生了较大的影响。据统计，全球原发性骨质疏松症患者人数超过2亿，成为老年人的三大疾病之一[1]。随着老龄化社会的加剧，我国原发性骨质疏松患者数量越来越多，给临床骨科带来了很大的挑战。目前，西医治疗骨质疏松主要以补充钙、维生素D、调节骨代谢为主，但疗效常难以达到预期。中医药对于骨质疏松疗效确切，优点良多，不良反应少。中医认为，骨质疏松属于“骨痹”、“骨痿”、“骨枯”等范畴，脾肾亏虚、筋骨失养是其主要病机，应行健脾补肾、强筋壮骨之治法[2]。中医药对于骨质疏松的防治效果已得到认可，但关于其作用机制仍缺乏全面报道，近年研究发现，细胞生长相关因子如胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、内皮素(ET-1)可能参与了骨质疏松的发病过程，与骨密度密切相关[3,4]。本研究中对使用健脾益肾壮骨汤治疗原发性骨质疏松症的临床效果及对IGF-1、MMP-9、ET-1等相关血清因子水平的影响进行研究，探讨其在防治骨质疏松中的临床应用价值。

1 对象与方法

1.1研究对象：将2017年3月至2020年3月在我院接受治疗的200例原发性骨质疏松患者作为研究对象。应用简单随机分组(随机数字表)分为两组，每组各100例。其中对照组：男41例，女59例，年龄54～75岁，平均(65.87±7.13)岁，病程2～5年，平均(3.74±1.21)年；观察组：男44例，女56例，年龄52～73岁，平均(66.28±6.87)岁，病程2～6年，平均(3.81±1.28)年；两组患者年龄、病程一般资料比较无差异(P>0.05)，具有可比性。本研究方案已通过伦理审查，所有患者对本研究目的、内容及流程均知晓并同意。

1.2诊断标准：符合原发性骨质疏松西医诊断标准[5]：骨密度值(双能X线吸收检测法)符合低骨量T值<1.0(正常：T值≥-1.0；骨量减少：-2.5

1.3纳入与排除标准：纳入标准：①均符合骨质疏松诊断标准；②符合脾肾阳虚的中医证型；③处于50～80岁；④自愿配合研究。排除标准：①继发性骨质疏松症；②伴严重脏器疾病者；③患者合并有糖尿病、甲亢等代谢异常疾病；④对本试验用药过敏者；⑤严重精神异常者；⑥依从性差者。

1.4治疗方法：对照组行常规治疗，即维D钙咀嚼片(安士制药)，0.6g/次，1次/d；骨化三醇胶丸(上海罗氏制药)，0.25μg/次，3次/d。连续治疗6个月。观察组在对照组基础上，加服健脾益肾壮骨汤，汤方为：炙黄芪、淫羊藿、肉苁蓉、补骨脂、乌药各20g，党参、当归、紫丹参各15g，狗脊、甘草各10g；加水500mL，煎煮至100mL，一日一剂，分早、晚服用，持续服用6个月。

1.5观察指标：①中医症状积分:于治疗前后统计两组患者脾肾阳虚中医症候积分，主症(腰膝酸软、腰脊疼痛、神疲倦怠、夜尿频多、畏寒肢冷)按严重程度计为0～3分；由同一名通过专门培训的专业人员进行评定。②疼痛及骨密度(BMD)患者均行视觉模拟评分(VAS)以评价疼痛。利用双能X线骨密度仪对腰椎(L2～L4)BMD进行测定，仪器为法国MEDILNK公司OSTEOCOR产品。③骨转换生化指标:采集患者空腹静脉血，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清I型前胶原氨基端前肽(PINP)、I型胶原羧基末端肽(β-CTX)水平。④IGF-1、MMP-9、ET-1水平的测定:采用ELISA检测血清IGF-1、MMP-9、ET-1水平，所使用的检测试剂盒均为北京中杉金桥生物有限公司产品。⑤安全性评价:记录两组治疗期间不良反应。

1.6疗效评价：参照《中医病症诊断疗效标准》[7]评价两组临床疗效。显效标准：腰脊疼痛基本消失，骨密度明显增加，伴随症状、体征基本缓解；有效标准：腰脊疼痛明显缓解，骨密度基本保持稳定(未下降)，伴随症状、体征好转；有效：未达到以上标准者。

2 结 果

2.1临床疗效：观察组总有效率为94.00%(94/100)，对照组总有效率为82.00%(82/100),两组比较观察组具有较高总有效率(P<0.05)。见表1。

2.2中医症状积分：治疗前，两组中医症状积分比较无明显差异(P>0.05)；治疗6个月后，两组中医症状积分均降低，且观察组降低幅度大于对照组(P<0.05)。见表2。

表1 两组临床疗效比较n(%)

表2 两组中医症状积分比较分)

2.3VAS评分及BMD：治疗前，两组VAS评分及BMD比较无明显差异(P>0.05)；治疗6个月后，两组VAS评分均降低，BMD均升高(P<0.05)；观察组VAS评分降低幅度、BMD升高幅度均大于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组VAS评分及BMD比较

2.4骨转化生化指标：治疗前，两组PINP、β-CTX水平比较无明显差异(P>0.05)；治疗6个月后，两组PINP、β-CTX水平均降低，且观察组降低幅度大于对照组(P<0.05)。见表4。

2.5血清IGF-1、MMP-9、ET-1水平：两组治疗前IGF-1、MMP-9、ET-1水平无明显差异(P>0.05)；两组治疗后血清IGF-1增高，MMP-9、ET-1降低，且观察组IGF-1高于对照组，MMP-9、ET-1低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表4 两组PINP β-CTX水平比较

表5 两组血清IGF-1 MMP-9 ET-1水平比较

2.6安全性评价：治疗期间，两组均未见严重不良反应，且血尿常规及肝肾功能均未见明显异常。

3 讨 论

骨质疏松是一种常见于中老年群体的生理性退行骨骼疾病，其发生与激素、免疫、营养等多种因素相关，临床表现为腰背疼痛、骨脆性增加，已成为影响老年人生活质量的重要健康问题。使用西医手段治疗后患者产生不良反应的风险较高，疗效难以达到预期。而中西医结合的治疗方式可对机体进行整体调节，所产生的治疗副作用较小，具有独特优势。

中医将骨质疏松归属为“骨痹”、“骨痿”、“骨枯”等范畴，认为该病病位在骨，与脾肾脏腑功能关系紧密，脾主运化、受纳及腐熟水谷，充养肾气；肾藏精，主骨生髓，肾虚则髓衰骨枯；脾肾阳虚则致使阳气下陷、骨髓失养，而致骨质疏松症[8]。肾主先天，脾主后天，二者生理上相互促进，病理上相互影响，肾阳虚则造成先天之精难以助力后天脾之运化，脾阳虚则造成后天不足来充养先天之精，二者皆虚则致骨枯肉削，而发为骨质疏松，治则应脾肾同治。

本研究采用健脾益肾壮骨汤治疗原发性骨质疏松，方中炙黄芪归脾经，可改善气虚乏力之症、生津养血，党参具有养气补血，滋养脾胃之效，两者联合是养气之良方；淫羊藿、肉苁蓉补肾阳、益精血、强筋骨，补骨脂温肾助阳，狗脊补肝肾、强腰膝；当归、紫丹参补血活血，乌药可引药入下元，温肾、行气止痛；全方共行健养脾胃，滋补肾阳，强健筋骨之功。本研究表明健脾益肾壮骨汤治疗骨质疏松能够提高疗效，有效缓解症状，改善骨代谢，增强骨密度。这与健脾益肾壮骨汤的组方成分密切相关。健脾益肾壮骨汤可达到脾肾双补、气血兼调、筋骨共调，标本兼顾，从而有效防止骨质疏松。现代药理研究表明，黄芪能够有效提高机体钙调素活性，增强成骨细胞活性，利于矿化形成；当归可发挥类似雌激素样作用，预防去卵巢大鼠骨丢失；淫羊藿可通过调节雌激素相关靶点而对骨质疏松发挥防治作用；补骨脂中主要成分补骨脂素、异补骨脂素具有改善骨小梁微观结构、提高骨密度及碱性磷酸酶等药理作用而发挥抗骨质疏松的效果。王巧灵等[9]研究表明，补肾壮骨汤能够改善骨质疏松患者骨代谢及骨转换指标，从而提高疗效，这与本研究类似。

在对骨质疏松疾病的临床研究过程中，通过对病理机制的深入研究发现在其产生及发展过程中多种细胞因子都起到道重要作用。IGF-1作为生长因子家族的重要成员，对于组织器官的修复有促进作用；近年研究发现，IGF-1在成骨细胞分化过程中发挥着关键作用，能够促进成骨细胞分化，进而利于骨形成，提高骨密度[10]。MMP-9能够促进细胞间质成分的降解，加快钙盐代谢，致使钙磷代谢紊乱，从而导致骨质代谢异常。ET-1可诱导骨质间质成分细胞缺血损伤，抑制新生血管生成，促进胶原纤维等分解，加快骨吸收。研究显示，骨质疏松患者IGF-1呈低表达，MMP-9、ET-1呈高表达，且与骨密度相关[11]。朱蜀云等[12]认为，中医治疗可能通过改善患者血清IGF-1水平，从而提高骨质疏松疗效。杨昌文等[13]指出，二仙汤治疗类风湿性关节炎伴骨质疏松疗效显著，其机制可能与下调MMP-9水平有关。本研究表明，健脾益肾壮骨汤能够升高患者血清IGF-1水平，降低MMP-9、ET-1水平，可以推测这是其防治骨质疏松、增强疗效的作用机制之一。

综上，健脾益肾壮骨汤在治疗原发性骨质疏松症中疗效显著，有效的缓解了症状，并增加了骨密度，改善骨代谢，上调IGF-1表达，下调MMP-9、ET-1表达，是一种安全有效的临床防治方案。本研究样本量小，其所得结果仍需进一步验证。