奥氮平联合草酸艾司西酞普兰治疗冠心病支架植入后以躯体不适症状为典型表现抑郁症的临床研究＊

赖文文 卢辉耀 蔡克锋 许朝祥 张志龙 黄明伟

经皮冠状动脉介入术（PCI）是治疗急性心肌梗死（AMI）的有效手段，但部分患者术后因面临心功能受损、劳动能力丧失及疾病复发而产生焦虑、抑郁情绪，PCI人群多数是中老年人，多伴有不同程度的躯体性疾病[1]。研究证实，抑郁程度与冠脉病变程度有关，且可加重躯体症状及冠脉再狭窄风险[2]。抑郁症的发生与5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）等神经递质功能降低有关，艾司西酞普兰是高度选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI），通过减少中枢神经系统对5-HT的再摄取而发挥抗抑郁作用[3]。奥氮平是一种非典型抗精神病药，常用于精神分裂症、躁狂症的治疗。研究报道，在抗抑郁药物的基础上联合小剂量抗精神药物起到增效作用[4]。笔者对PCI术后发生的以躯体不适症状为典型表现抑郁症患者采用奥氮平联合草酸艾司西酞普兰治疗，并与单纯草酸艾司西酞普兰的作用进行比较，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

连续纳入2019年2月-2021年1月福建医科大学附属第二医院心内科收治的105例PCI术后以躯体不适症状为典型表现的抑郁症患者为研究对象。（1）纳入标准：①PCI术后新发的抑郁症；②HAMD-24评分≥20分；③SCL-90躯体化因子分≥36分；④入组前未服用过抗抑郁药物和抗精神病药物；⑤PCI术后签订随访协议且资料完整。（2）排除标准：①PCI术前诊断精神系统疾病；②甲状腺功能异常、阿尔茨海默病、恶性肿瘤；③有酒精及药物依赖和肝肾功能不全及对所研究药物过敏；④未遵医嘱服药。采用随机数字表法分为观察组（51例）和对照组（54例）。其中观察组男27例，女24例，年龄51～77岁，平均（61.7±6.2）岁；抑郁症诊断距PCI手术平均（4.6±2.1）个月；合并糖尿病7例，高血压11例。对照组男32例，女22例，年龄53～78岁，平均（63.0±6.8）岁；抑郁症诊断距PCI手术平均（5.1±1.8）个月；合并糖尿病5例，高血压14例。两组临床特征比较差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。研究经患者及家属知情同意及经本院医学伦理委员会批准（2021268）。

1.2 治疗方法

对照组：术后均予抗血小板聚集、抗凝、调脂等常规治疗。草酸艾司西酞普兰片（西安杨森制药有限公司，国药准字J20100165，10 mg/片）抗抑郁治疗，首日剂量10 mg，1周后根据患者耐受情况最大可加至20 mg/d。

观察组：在上述治疗基础上，加服奥氮平片（美国礼来制药有限公司，注册证号H20090977，2.5 mg/片），首日剂量2.5 mg，1周后最大剂量可加至10 mg/d。

两组疗程均为12周。

1.3 观察指标及评价标准

服药前和服药4、8、12周，评价SCL-90、HAMD-24评分及患者生存质量，服药期间纪录药物不良反应。（1）SCL-90评分：该因子主要反映主观身体不适感，共12项评价指标，总分60分，评分＞36分表明身体有明显不适感，评分越高躯体症状越明显。（2）HAMD-24评分：该评分主要反映患者抑郁程度，共24项评价指标，总分170分，评分8～20分为可能有抑郁症，＞20分判定为抑郁症，评分越高，抑郁程度越严重[5]。（3）生存质量：采用世界卫生组织生存质量测定量表简表（中文版，WHOQOLBREF）评定患者自身生存质量，该量表包括生理、心理、社会关系和环境4个领域，共26个题目，每领域最高评分5分，评分越高，生存质量越好[6]。（4）不良反应：记录两组厌食、恶心、便秘、潮热及体重增加发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0软件统计分析本研究数据，SCL-90、HAMD-24及生存质量评分经正态性检验均符合正态分布，两组不同时点定量数据的比较采用重复测量数据的方差分析，两组不良反应发生率比较采用χ2检验，不满足χ2检验条件的四格表数据比较采用Fisher精确概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 躯体症状评分比较

观察组治疗8、12周躯体化因子评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前后SCL-90量表中躯体化因子评分比较 [分，（±s）]

注：F组间=4.304，P组间=0.011；F时间=7.651，P时间＜0.001；F组间×时间=13.083，P组间×时间＜0.001；*与对照组同时点比较，P＜0.05；#与同组治疗前比较，P＜0.05；△与同组治疗4周比较，P＜0.05；▲与同组治疗8周比较，P＜0.05。

组别 治疗前 治疗4周 治疗8周 治疗12周观察组（n=51） 39.71±3.11 33.82±3.75# 26.55±4.51*#△ 23.54±4.92*#△▲对照组（n=54） 41.04±5.07 35.04±4.81# 30.42±5.30#△ 28.55±4.55#△▲

2.2 HAMD-24评分比较

观察组治疗8、12周HAMD-24评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后HAMD-24评分比较 [分，（±s）]

表2 两组患者治疗前后HAMD-24评分比较 [分，（±s）]

注：F组间=6.726，P组间＜0.001；F时间=13.182，P时间＜0.001；F组间×时间=15.533，P组间×时间＜0.001；*与对照组同时点比较，P＜0.05；#与同组治疗前比较，P＜0.05；△与同组治疗4周比较，P＜0.05；▲与同组治疗8周比较，P＜0.05。

组别 治疗前 治疗4周 治疗8周 治疗12周观察组（n=51） 24.30±3.20 21.92±4.06# 17.64±3.40*#△ 13.86±2.61*#△▲对照组（n=54） 25.25±4.04 22.72±4.37# 20.06±4.53#△ 18.95±3.82#△

2.3 生存质量评分比较

观察组治疗8、12周生理领域、心理领域、社会关系领域评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组不同时点环境领域评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后WHOQOL-BREF 量表各领域评分比较 [分，（±s）]

表3 两组患者治疗前后WHOQOL-BREF 量表各领域评分比较 [分，（±s）]

*与对照组同时点比较，P＜0.05；#与同组治疗前比较，P＜0.05；△与同组治疗8周比较，P＜0.05。

组别 时间 生理领域 心理领域 社会关系领域 环境领域观察组（n=51） 治疗前 3.52±0.57 3.03±0.48 3.49±0.70 2.97±0.55治疗4周 3.82±0.68# 3.78±0.54# 3.88±0.62# 3.03±0.69治疗 8周 4.39±0.85*# 4.32±0.75*# 4.29±0.68*# 3.37±0.64#治疗 12 周 4.57±0.79*#△ 4.45±0.80*#△ 4.41±0.75*#△ 3.35±0.55#△对照组（n=54） 治疗前 3.48±0.50 3.10±0.56 3.40±0.59 2.91±0.58治疗4周 3.71±0.70 3.70±0.62# 3.75±0.63# 3.09±0.55治疗8周 3.97±0.76# 4.07±0.66# 3.90±0.70# 3.35±0.72#治疗 12 周 4.08±0.81#△ 4.17±0.69#△ 4.07±0.77#△ 3.34±0.63#△F组间值 5.832 3.627 7.053 1.902 P组间值 ＜0.001 0.023 ＜0.001 0.093 F时间值 12.353 8.062 11.260 2.260 P时间值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.061 F组间×时间值 27.532 10.561 16.316 5.316 P组间×时间值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.4 不良反应发生率比较

两组厌食、恶心、便秘、潮热等不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），上述不良反应均能耐受，不影响后续治疗。观察组体重增加＞10%的患者比例显著高于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者不良反应发生率比较 例（%）

3 讨论

冠心病PCI术后患者可因对疾病复发的恐惧、劳动丧失、担心支架再狭窄而出现焦虑或抑郁症，尤为术后再发胸痛患者躯体症状及情绪更明显，研究证实，焦虑、抑郁、躯体不适是影响PCI术后生活质量的重要因素[7]。抑郁患者血浆中去甲肾上腺素水平增高，血小板易于激活，血栓环素释放增高，易出现心肌缺血，且抑郁情绪可影响术后治疗依从性且还证实是冠心病发病及死亡的独立预测因子[8]；而冠心病群体头痛、胸痛、肌肉酸痛无力、厌食等躯体症状体验则又会加重抑郁程度。国外通过COX比例风险模型确认，抑郁（HR=4.30，95%CI：1.35，13.88，P＜0.05）和 焦 虑（HR=6.21，95%CI：1.64，23.54，P＜0.05） 能显著增加PCI术后1年内心血管事件发生率[9]，而另一项为期10年的随访研究报道，抑郁情绪能显著增加PCI术后10年病死率（HR=1.58，95%CI：1.04，2.40，P＜0.05）[10]。

抑郁症发生与人体5-HT、NE、DA等神经递质水平过低或受体功能低下有关。5-HT调节信号传导，维持正常的情感活动、睡眠、食欲及性活动，反之受损可出现焦虑、抑郁、易激惹等情绪功能障碍[11]。5羟色胺再摄取抑制剂（5-HT SSRI）草酸艾司西酞普兰是临床应用最广泛的抗抑郁药，有效成分为S-西酞普兰与5-HT转运体的异构位点相结合，持久的抑制神经末梢突触前膜对5-HT的再摄取，从而发挥抗抑郁效果，几乎不影响对NE、DA的再摄取作用；大鼠心肌梗死后抑郁造模试验表明，该药可提高Bax、Bcl-2等抗凋亡蛋白的表达，减轻心肌细胞的凋亡，并可在不影响睡眠前提下改善受试大鼠抑郁行为[12]，国内对PCI术后焦虑症的随机空白对照研究显示，草酸艾司西酞普兰可有效改善冠状动脉支架术后患者的焦虑症状及生活质量[13]。本研究中，对照组对躯体症状明显的抑郁患者服用草酸艾司西酞普兰，服药12周后，患者抑郁、躯体不适均获得不同程度减轻。

奥氮平作为5-HT和DA拮抗剂，能作用于中脑边缘DA通路，促进前额皮质DA释放，阻断5-HT2A受体，抑制5-HT再摄取，缓解患者抑郁、焦虑情绪。BDNF是维持神经元发育、生存及正常生理功能的一种蛋白质，两种联合用药能显著提高患者血清BDNF水平，下调Hcy、MBP、NSE等神经功能相关因子，提高治疗总有效率（93.75% vs 70.83%）[14]；另外加服奥氮平较单用药能显著提高抑郁症机体SOD水平，并降低MDA水平，显著改善机体抗氧化能力[15]。本研究结果表明，伴随治疗时间延长，两组躯体症状、抑郁程度、生存质量均不同程度好转，联合用药经治疗8、12周后，上述评分改善程度均显著优于单纯用药，说明联合用药对PCI术后发生的抑郁症具有良好效果，可减轻患者躯体症状。用药安全性方面，两种方案不良反应均能耐受，且类型相近，但联合用药组患者体重增加＞10%的比例显著高于对照组，提示奥氮平有增加患者体重的风险。

综上所述，对PCI术后以躯体不适症状为典型表现的抑郁症患者在草酸艾司西酞普兰治疗基础上，联合奥氮平可发挥协同作用，能进一步改善躯体症状与抑郁程度，耐受良好，但联合用药存在增加体重的风险。且本研究仅为单中心、小样本的观察研究，仍需通过大样本的深入研究加以进一步佐证。