PI3K/Akt信号通路与女性相关恶性肿瘤关系的研究进展

刘 琴， 吴 丹， 胡 华， 周建斌

(1.南华大学附属第二医院妇产科，湖南省衡阳市421001；2.益阳市中心医院，湖南省益阳市413000；3.南华大学附属第二医院病理科，湖南省衡阳市 421001)

由于生活水平、居住环境的改变，女性相关恶性肿瘤的发病率和死亡率逐渐升高并逐渐年轻化，女性的健康受到严重的威胁。本文对PI3K/Akt通路的概述、与女性相关恶性肿瘤的关系及展望做一综述,希望为女性相关恶性肿瘤的临床诊疗提供新思路。

1 PI3K/Akt信号通路的概述

PI3K/Akt信号通路普遍存在于多种生物中，它能够调节细胞周期、参与血管生成、促进上皮细胞向间质细胞转变、影响化学耐药等多种生物学过程[1]。目前已知PIK3CA突变或扩增、PTEN丢失和Akt畸变通过激活PI3K/Akt通路从而导致癌症的发生[2]；通过影响癌细胞的分化程度、癌细胞生物学特征从而影响癌症的发生[3]。PI3K是磷脂激酶家族成员之一，由调节亚基P85和催化亚基P110共同构成[4]，它是一种原癌基因，当受到细胞因子影响、物理辐射、化学刺激等多种不利因素作用后，PI3K会发生磷酸化并使下游的效应分子Akt被激活，而活化后的Akt激活下游靶向分子，导致癌细胞的增殖及迁移[5]。PTEN属于抑癌基因，能够促使PIP3发生去磷酸化，阻止Akt活化，在PI3K/Akt信号途径中起负向调控作用，从而抑制肿瘤的生长，相反，当PTEN表达缺失，则会促进肿瘤的发生[6]。

2 PI3K/Akt通路与女性相关恶性肿瘤的关系

2.1 卵巢癌

卵巢癌是妇科恶性肿瘤之首[7]。由于起病隐匿、早期缺乏典型临床表现和特异性的诊断手段，被发现时往往处于晚期阶段，而晚期卵巢癌患者往往伴有远处转移，治疗方式有限，极易产生耐药性，其治疗效果及预后欠佳[8]。

PI3K/Akt通路不仅介导卵巢癌的恶性生物学行为，而且与卵巢癌患者的进展、耐药性有一定的关系[9]。PI3K、Akt在卵巢肿瘤组织表达高于正常卵巢组织，且卵巢癌的临床分期越晚，PI3K、Akt的表达率越高[9]。同时相关研究发现，卵巢浆液性肿瘤的级别越高、分期越晚、分化程度越低，肿瘤组织中PI3K的表达量就会越高[3]。Wang等[10]发现当Akt表达率下降后，细胞的趋化运动、侵袭转移能力明显减弱。以上研究说明了PI3K和Akt与卵巢癌的发生有关，不仅可以影响卵巢癌患者的生存能力，而且PI3K表达量的多少与卵巢癌患者的临床分期、病情进展、预后、临床转归等密切相关。同时相关文献报道：与正常卵巢组织相比，PTEN在卵巢恶性肿瘤组织表达缺失,而当PTEN在组织中的表达量越高，患者生存时间越久[11]。表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor,EGFR)通过激活PI3K/Akt通路不仅加速肿瘤细胞恶性增殖、增加了肿瘤细胞对基底膜组织的浸润或突破能力，而且还能够增强对化疗药物的抵抗能力[12]。PTEN高表达能够抑制卵巢癌无限增殖，并与PI3K、Akt具有相反的作用，PI3K、Akt含量是影响卵巢癌患者病情变化、预后、临床转归的重要因素。

2.2 子宫内膜癌

子宫内膜癌(endomentrial carcinoma，EC)是全球常见的女性恶性肿瘤。根据相关数据显示，预计到2040年，子宫内膜癌的发病率在全球范围内可能增加至52.7%，而病死率甚至可能达到70.6%[13]。子宫内膜癌的发生与不孕、长期受高浓度的雌激素水平刺激、慢性疾病、多囊卵巢综合征等高危因素有关[14]。

PI3K、Akt子宫内膜癌组织中的表达高于正常子宫内膜组织，而且其表达水平与子宫内膜癌的临床分期及分化程度有关[15]。PI3K、Akt表达水平的高低不仅能够影响子宫内膜癌的发生，而且还能够影响子宫内膜癌的病情进展过程，其中在这一过程中PTEN起负性调节作用。根据以往报道了解到I型子宫内膜癌的发生主要是长期受雌激素的影响，而当不同浓度的雌二醇作用于子宫内膜癌细胞后,发现PI3K、Akt蛋白表达量明显高于正常细胞组，这项研究证实了雌二醇可以通过PI3K/Akt途径影响子宫内膜癌细胞的生长[15]。因此，阻断PI3K/Akt通路激活可能抑制子宫内膜癌的发生。

2.3 宫颈癌

宫颈癌是女性中常见的第三大癌症，现已明确宫颈癌的发生与HPV病毒持续感染有关[16]。虽然宫颈癌的筛查方法、预防措施、治疗手段不断更新并取得了一定的进步，但由于宫颈癌患者发病年龄逐渐年轻化、易复发、治疗过程中的并发症和不良反应多、对化疗药物易产生耐药性，患者的治疗效果、预后往往欠佳[17]。

目前关于宫颈癌的发病机制仍不完全明确，据相关文献报道PI3K/Akt通路可能影响了宫颈癌的发生[18]。当宫颈上皮细胞长期受到HPV病毒感染后，HPV病毒会与宿主DNA结合并调节增殖、侵袭基因的表达量,从而影响肿瘤的发生。有研究发现HPV的E6/E7蛋白在多种因素的作用下使Akt通路处于激活状态，从而使肿瘤逃避了免疫防御系统的攻击，最终导致癌症的发生[19]。而应用Akt抑制剂则可以阻止E6/E7蛋白促进肿瘤恶性生长的作用[20]。派特灵是治疗HPV病毒感染的中药制剂，已有相关研究证明派特灵可以通过抑制PI3K/Akt途径从而发挥抗宫颈癌的作用[21]，说明PI3K、Akt与HPV感染有一定的相关性，抑制PI3K、Akt表达可能会阻止宫颈癌的发生。对于宫颈癌患者，尤其是伴有淋巴转移的患者PI3K的表达率明显高于未发生转移者[22]，由此说明PI3K、Akt表达量的高低与宫颈癌恶变程度、病情进展有一定关系。

2.4 乳腺癌

乳腺癌分型多且不同治疗方案造成的结局以及预后差异较大。相关文献报道，PI3K、Akt在乳腺癌组织的表达量显著高于癌旁组织，其中在癌巢中央部位的表达量最高，而PTEN的表达量却相反[23]。Carnero等[24]发现PTEN基因敲除的小鼠模型会产生基底细胞样乳腺癌，由此证明PTEN、PI3K、Akt的表达与乳腺癌的发生有关。而在某些实验中发现，PI3K、Akt在乳腺癌耐药细胞的表达量比非耐药细胞高[25]，说明PI3K/Akt通路的激活与乳腺癌的耐药性有一定的关系，PI3K/Akt通路的异常可能会影响乳腺癌患者的预后。三阴性乳腺癌是一种特殊的分型，因其浸润转移早、作用靶点不明确、病死率高、对内分泌治疗敏感性差、缺乏有效治疗手段等特点，从而三阴性乳腺癌治疗效果、预后极差[26]。与其他分型的乳腺癌相比，三阴性乳腺癌中PTEN的突变或缺失发生率较高、Akt磷酸化水平最高，这可能是造成三阴性乳腺癌的侵袭性强、预后差的原因，而当使用PI3K抑制剂后，耐药蛋白P-gp的表达减少,不仅可以改变三阴性乳腺癌耐药株的耐药性，还能限制三阴性乳腺癌细胞的恶性增长[27]。这项研究再次说明PI3K/Akt通路的激活与乳腺癌的耐药性有一定的关系。因此，PI3K/Akt通路的靶向治疗可能是乳腺癌(特别是特殊类型乳腺癌)未来治疗的方向。

3 总结与展望

随着社会的进步、医疗水平的发展，女性相关恶性肿瘤已成为全世界高度关注的一类疾病。虽然女性相关恶性肿瘤的各种治疗手段和方式都取得了一定的进步，但由于治疗周期长、不良反应大、安全性差等缺点，严重影响了患者的生活质量。PI3K/Akt通路在卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、乳腺癌等女性相关恶性肿瘤中发挥着重要的作用。因此推测：抑制PI3K/Akt信号通路的激活可能会逆转女性恶性肿瘤的发生，PI3K/Akt信号通路抑制剂可能成为未来女性肿瘤治疗的主要研究方向。利用它在肿瘤发生发展中的调控作用找出新的分子治疗靶点，并针对该靶点研究出不良反应小、高效、安全性高的靶向药物，并应用于临床中。