玻璃体腔注射雷珠单抗联合577 nm眼底激光治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的临床疗效

颜 坚， 蔡玉莲， 邓江涛， 张 涛

(深圳市龙岗中心医院眼科， 广东省深圳市 518000)

视网膜静脉阻塞是一种常见视网膜血管性疾病，患者视网膜缺血及继发黄斑水肿是引发视力下降的主要原因。在患者玻璃体腔中，血管内皮生长因子水平异常升高，进而引起血管渗透性增加，这是造成黄斑水肿的主要原因[1]。眼底激光是临床治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的主要手段，但由于个体差异，部分患者单独应用眼底激光治疗无法获得理想疗效，联合其他治疗手段，共同作用、相辅相成，或许可减少个体差异的作用，提高疗效[2]。雷珠单抗为抗血管内皮生长因子药物，经玻璃体腔注射给药，可与局部血管内皮生长因子结合，而降低其活性，改善血管渗漏，故对黄斑水肿具有缓解作用[3]。本研究采用玻璃体腔注射雷珠单抗联合577 nm眼底激光治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2017年1月—2019年1月期间本院视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿患者82例(82眼)，采用随机数字表法分为观察组(玻璃体腔注射雷珠单抗联合577 nm眼底激光治疗41例41眼)和对照组(577 nm眼底激光治疗，41例41眼)。

1.2 病例选择标准

纳入标准：①散瞳裂隙灯+20D间接检眼镜、光学相干断层扫描仪+眼底荧光造影联合确诊为视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿；②国际标准视力表检查视力明显下降；③光学相干断层扫描仪检查可见黄斑中央凹消失甚至隆起，伴内层囊腔状液性暗区或视网膜增厚；眼底荧光造影检查可见视网膜静脉迂曲，无灌注区，晚期黄斑中心凹弥漫性毛细血管渗漏；④血糖控制良好；⑤血压稳定；⑥对本研究知情同意。排除标准：①合并严重的肝肾功能不全；②近6月内曾发生心脑血管意外；③入院前曾接受玻璃体腔注射、视网膜光凝等眼部治疗；④存在玻璃体积血、重度浑浊白内障等严重的屈光间质浑浊；⑤有既往黄斑裂孔、视网膜脱离、葡萄膜炎、青光眼等眼部疾病、眼外伤史、内眼手术史；⑥患有急慢性感染性疾病；⑦配合不佳、中途退出、随访失联者。两组患者临床资料差异无显著性(P>0.05；表1)。

表1 两组患者临床资料比较(n=41)

1.3 玻璃体腔注射雷珠单抗

治疗前3天内左氧氟沙星眼液常规点眼，4次/天，注射前5 min采用地卡因滴眼液表麻，常规消毒铺巾，置开睑器，1 mL一次性空针管、27号针头，抽

取雷珠单抗(批准文号S20170003)注射液0.05 L/0.5 g进行玻璃体腔内注射，自颞下角膜缘后4 mm入针，注射后注射点采用无菌棉压迫片刻，若眼压高于正常值，则需行房前穿刺，术后结膜囊内涂抹点必珠眼膏，患眼常规遮盖。

1.4 眼底激光治疗

1周后实施眼底激光治疗。术前0.5%复方托吡卡胺扩瞳，0.4%盐酸奥布卡因表麻；安装视网膜镜，激光镜采用0.3%氧氟沙星眼膏填充，光凝治疗采用美国科医人公司577 nm眼科激光光凝仪，参数设置功率80～100 mW；光斑级别Ⅰ～Ⅱ；光斑直径100 μm；曝光时间0.1～0.2 s；间隔1个光斑直径，分3～4次完成，间隔1周。缺血型视网膜中央静脉阻塞行全视网膜激光光凝(pan-retinal laser photocoagulation,PRP)，自视盘上、下、鼻侧1个视盘直径至赤道部范围内，视盘黄斑、颞侧上下血管弓间后极部分保留；视网膜分支静脉阻塞有明显无灌注区者选择播散性激光光凝，无灌注区超过5个视盘直径者，行象限PRP。术后予以左氧氟沙星液滴眼预防感染。

1.5 观察指标

观察两组患者治疗1个疗程后临床疗效，治疗前、治疗后3个月、治疗后6个月最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)、黄斑中心凹视网膜厚度(central retinal thickness,CRT)，治疗后6个月固视情况、复发情况、全身及眼部并发症发生情况。①临床疗效[4]：显效：眼底荧光造影提示无渗漏，视网膜出血、水肿完全吸收，视力提高3行以上；有效：眼底荧光造影提示仍存在少许渗漏，但视网膜出血、水肿明显改善，黄斑中心凹厚度明显增加；无效：未达上述标准者。治疗总有效率(%)=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。②视力检查：采用国际标准视力表，对患者5 m远BCVA进行检测，BCVA测量值换算为最小可辨视角的对数值，以logMAR表示。③CRT测定：采用光学相干断层扫描仪自带软件测量CRT，取视网膜最低点视网膜内表面至色素上皮光带作为测量距离。④固视情况：固视位置分类：大于50%固视点落在以黄斑中心凹为中心的2°直径圆中为中心注视；25%～50%固视点落在以黄斑中心凹为中心的2°直径圆中为旁中心注视；小于25%固视点落在以黄斑中心凹为中心的2°直径圆中为偏心注视。⑤复发判断标准：治疗有效，后续再度出现视网膜出血、水肿、渗漏加重等症状即可判定为复发。

1.6 统计学方法

采用统计学软件SPSS 17.0分析数据，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较

观察组治疗总有效率高于对照组(P<0.05；表2)。

表2 两组临床疗效比较 单位：例(%)

2.2 两组患者治疗前后BCVA比较

两组治疗前BCVA差异无显著性(P>0.05)，对照组治疗后3个月、治疗后6个月BCVA较治疗前差异无显著性(P>0.05)，观察组治疗后3个月、治疗后6个月BCVA较治疗前均有所改善(P<0.05)，两组治疗后3个月、治疗后6个月BCVA差异有显著性(P<0.05；表3)。

表3 两组治疗前后BCVA比较 单位：logMAR

2.3 两组治疗前后CRT比较

两组治疗前CRT差异无显著性(P>0.05)，治疗后3个月、治疗后6个月CRT较治疗前均降低(P<0.05)，观察组治疗后3个月、治疗后6个月CRT均高于对照组(P<0.05；表4)。

表4 两组治疗前后CRT比较 单位：μm

2.4 两组固视情况比较

两组治疗前注视位置差异无显著性(P>0.05)，观察组治疗后6个月较对照组改善(P<0.05；表5)。

表5 两组患者固视情况比较 单位：例(%)

2.5 两组并发症发生情况比较

随访6个月，观察组3例于玻璃体腔注射1天后出现注射部位充血，应用抗生素眼药水后均得以缓解。观察组治疗早期出现2例黄斑水肿复发，对照组4例黄斑水肿复发。两组患者复发与并发症发生率差异无显著性(χ2=0.125，P=0.724)。

3 讨 论

视网膜静脉阻塞发病机制尚不明确，目前认为可能与多种因素造成的血栓形成有关，血管内皮受损可致血流动力学改变、眼局部受压，引发视网膜静脉阻塞[5-6]。黄斑水肿是视网膜静脉阻塞常见的眼底表现之一，也是造成患者视力下降的主要原因。

视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的主要表现为囊样水肿与弥漫样水肿，细胞外液易在内核层与外丛状层聚集，视网膜毛细血管灌注减少而出现缺血缺氧，血管内压升高，血-视网膜屏障功能受损，液体外渗增加[7-8]。激光治疗破坏光感受器，破坏、封闭扩张的血管，降低组织耗氧，增加内层视网膜供氧，进而使血管收缩，控制视网膜血管渗漏，减轻黄斑水肿[9]。局部激光作用下，视网膜在一定程度上变薄，利于养分自脉络膜至视网膜渗透，局部代谢得到改善，水肿更易退散[10]。然而激光本身易造成视网膜损伤以及视野缺损，如何保证最佳治疗效果的同时，最大限度降低组织损伤，是临床眼科医师追求的目标。阈下微脉冲激光为短促高频重复脉冲蓝绿色激光，与传统激光相比，可避免细胞吸收后温度持续升高，临近组织损伤明显减小，由于局限无扩散，且该波长不易被叶黄素吸收，因此可更接近黄斑[11]。

雷珠单抗是第二代人源化抗血管内皮生长因子重组鼠单克隆抗体片段，文献已证实其抗眼内新生血管生成，以及降低血管通透性进而抗渗出的作用[12]。玻璃体腔内注射雷珠单抗治疗新生血管性黄斑变性的效果与耐受性也通过视力、光学相干断层成像等检测的证实[13]。且雷珠单抗具有较小的相对分子质量，易于穿透视网膜，经玻璃内腔注射后，生物利用度较高。本研究中，患者均表现出明显的毛细血管无灌注区，故对所有患者行无灌注区577 nm激光光凝，同时配合雷珠单抗玻璃体腔内注射，可抑制、阻断视网膜细胞释放血管内皮生长因子，减少新生血管形成，缓解血管渗漏。研究结果显示，治疗6个月后观察组临床总有效率高于对照组，治疗后3个月、治疗后6个月BCVA、CRT以及视功能指标较对照组改善更为显著，且治疗后3个月内，BCVA、CRT改善更为明显，治疗后6个月，BCVA无明显下降，CRT无明显增加，提示联合治疗方案疗效显著，且长期疗效较为理想。随访结果显示，观察组治疗早期出现2例黄斑水肿复发，对照组4例黄斑水肿复发，且黄斑弓内血管发生渗漏，推测黄斑水肿复发与黄斑区渗漏仍然存在有关。有文献报道，患者单次玻璃体腔内注射雷珠单抗后12周内均出现复发[14]，数例患者单次给药后3个月内黄斑水肿复发，且较给药前更为严重。相比之下，本研究未增加注射次数，但复发率更低。

综上所述，玻璃体腔注射雷珠单抗联合577 nm眼底激光可有效减轻视网膜静脉阻塞患者黄斑水肿症状，改善患者视力、视功能，同时潜在危险性低，临床按需联合治疗可减轻医疗成本。但本研究受限于样本量、观察时间，尚需更长时间的观察，从用药剂量、效果持久性、安全性等更多方面进行评价，临床应用还需严格掌握应用指征。