沙库巴曲缬沙坦用于急性失代偿性心力衰竭患者的近期疗效与远期预后分析

周燕段彤左骑肖智权

（1、长沙市第一医院，湖南 长沙410005；2、南华大学附属长沙中心医院，湖南 长沙410018）

急性失代偿性心力衰竭（Acute decompensated heart failure，ADHF）是心力衰竭的临床状态，需要开始或升级治疗以缓解急性症状或预防死亡[1]。虽然目前人们越来越多地认识到心力衰竭与多发病[2]及治疗共存的慢性病相关[3]，但对ADHF结构与实际治疗模式的认知却少之又少[4]，故对于ADHF的治疗多从单一疾病或临床症状角度进行治疗[5，6]，目前ADHF的标准化治疗包括利尿、扩张血管及血液动力学支持[1]。沙库巴曲缬沙坦是一种血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，用于治疗射血分数降低的心力衰竭患者。有相关研究[7，8]表明，门诊使用沙库巴曲缬沙坦治疗可降低心衰患者的住院率及心血管病因死亡风险，但对沙库巴曲缬沙坦治疗ADHF患者的有效性及安全性的相关研究较少，现对沙库巴曲缬沙坦治疗ADHF的临床疗效、远期预后及安全性研究分析报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2017年1月至2018年1月我院收治的217例急性失代偿心衰患者随机分为试验组（108例）及对照组（109例），诊断标准参照2014年颁布的《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[9]制定，即原有心衰临床症状加重，出现急性肺水肿、肺部湿啰音及呼吸困难等临床表现。纳入标准：（1）符合ADHF的诊断标准；（2）非心脏瓣膜疾病引起的ADHF；（3）纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）分级为III-IV级者；（4）对本临床试验知情，并签署知情同意。排除标准：（1）合并严重肝、肾功能不全；（2）合并恶性肿瘤及自身免疫系统疾病；（3）合并其他恶性心律失常、低血压、急性心肌梗死等；（4）合并严重精神系统疾病不能配合者；（5）对本试验过程中使用的药物过敏者。本试验通过本院医学伦理委员会审核及批准。

1.2 方法

对照组给予吸氧（2.5L/min）；监测24h出入水量；监测血压及血氧；予呋塞米注射液（上海禾丰制药有限公司，20mL/支，国药准字H31021063）20mg/次，1次/d，静脉注射，以利尿、减轻心脏负荷；螺内酯片（上海衡山药业有限公司，20mg/片，国药准字H31022888）20mg/次，1次/d，口服，以利尿、拮抗醛固酮受体强心；予琥珀酸美托洛尔片（AstraZeneca AB，47.5mg/片，国药准字J20150044），起初剂量6.25mg/次，2-3次/d，以后视临床情况增加6.25-12.5mg/次，2-3次/d，最大剂量可用至50-100mg/次，2次/d，口服，以控制心室率，降低心肌耗氧；盐酸贝那普利片（北京诺华制药有限公司，5mg/片，国药准字H20000292）10mg/次，1次/d，口服，以改善心功能、延缓心室重构；予单硝酸异山梨酯缓释片（鲁南贝特制药有限公司，40mg/片，国药准字H19991039）40mg/次，1次/d，口服以扩冠、改善心肌供血；予左西孟旦注射液（齐鲁天和惠世制药有限公司，5mL/支，国药准字H20100043）10mL以5%葡萄糖液稀释，起始以12μg/kg负荷剂量静注10min，而后以0.1μg/（kg·min）的速度静滴，持续泵入24h。

试验组在对照组治疗基础上将贝那普利改为沙库巴曲缬沙坦钠片（北京诺华制药有限公司，100mg/片，国药准字J20171054）50mg/次，2次/d，口服，每2-4周加量一次，直至达到每次200mg每天两次的目标剂量维持。

两组患者均予标准化治疗2周。出院后予治疗剂量持续维持治疗，对两组患者在2年内通过门诊随诊、电话及微信进行随访。

1.3 观察指标

比较两组患者治疗前及治疗后1、6个月的N末端B型利钠肽原（N-terminal pro-brain natriuretic peptides，NT-proBNP）、左 心 射 血 分 数（Left Ventricular Ejection Fractions，LVEF）、左室舒张末内径（Left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、每分钟搏出量（stroke volume，SV）及不良反应发生情况。

NT-proBNP的检测：所有患者均于入院当日急诊抽取静脉血4mL，置于抗凝管中，3000r/min离心处理5min，将血浆保存于-80℃冰箱备用，使用酶联免疫法测定血浆中的NT-proBNP含量，仪器及试剂均为美国TRIAGE产品（ELx800型），操作过程严格按照说明书进行。

LVEF、LVEDD、SV见测定：所有患者均于入院当天行心脏彩超及左心功能测定，所有患者左侧卧位，采用荷兰飞利浦HD11心脏彩超机进行检查，探头频率为2.5-3.5 MHz，对患者的LVEF、LVEDD、SV进行检测并记录数值，超声结果由两位主治技师共同报告。

统计患者的病死率、再住院率及心血管不良事件（Major Adverse Cardiovascular Events，MACE）发生率。

1.4 统计学分析

采用SPSS20.0统计软件进行数据处理，计数资料用n（%）表示，采用χ2检验进行比较；计量资料以±s表示，多时间点比较采用两因素方差分析，两两对比采用Bonferroni校正，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

最终共纳入患者217人，其中试验组108例，对照组109例，两组患者的年龄、性别、病程等一般资料相比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料比较（±s）

表1 两组患者一般资料比较（±s）

?

2.2 两组患者治疗前后NT-proBNP、LVEF、LVEDD、SV的比较

治 疗 前 两 组 患 者 的NT-proBNP、LVEF、LVEDD、SV相比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗1个月、6个月两组患者的LVEF、SV均较治疗前升高，且试验组明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组患者的NT-proBNP、LVEDD均较前降低，且试验组明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后心功能分级、NT-proBNP、LVEF、LVEDD、SV的比较（±s）

表2 两组患者治疗前后心功能分级、NT-proBNP、LVEF、LVEDD、SV的比较（±s）

?

2.3 两组患者用药安全性的比较

两组患者的不良反应发生情况相比较差异无统计学意义（P＞0.05），所有不良反应经调整剂量及对症处理后均好转，且无患者因不良反应退出该试验。见表3。

表3 两组治疗期间两组患者用药安全性的比较[n(%)]

2.4 两组患者死亡率、再住院率及MACE发生率的比较

在随访过程中，试验组的死亡率、再住院率及MACE发生率均明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 两组患者死亡率、再住院率及MACE发生率比较[n(%)]

3 讨论

ADHF是指因心脏急性病变，使心输出量下降，以至无法满足肝、肾、脑等器官的血氧供应，进而造成肺部严重淤血的一种综合征。随着医疗水平的不断进步，ADHF的病死率虽较前有所下降，但其依旧是老年心血管患者在院死亡的主要病因[10]。伊双艳等人的研究显示，高龄ADHF患者的病死率可达35.0%[11]。除上述急性不良后果外，研究发现[12]ADHF患者存在不同程度的心室重构，其与患者心血管疾病的进展及预后不良关系密切，对患者的远期预后

产生不良影响。现阶段，临床上治疗该疾病的药物多种多样，但不同药物的治疗效果也存在有一定差异性[12]。因此，本研究将对沙库巴曲缬沙坦治疗ADHF的临床疗效、远期预后及安全性进行观察，以便为临床用药提供依据。

本研究结果显示，治疗后两组患者的NTproBNP、LVEDD均较前下降，LVEF、SV水平均较前升高，且试验组疗效明显优于对照组，提示沙库巴曲缬沙坦能有效减轻患者急性期临床症状，改善患者心功能。沙库巴曲缬沙坦是首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilysin enzyme inhibitor，ARNI），是由脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲及血管紧张素受体阻滞剂缬沙坦按照1：1的比例构成，因此具有双重抑制神经内分泌系统作用[13]。沙库巴曲在体内经酶切作用转换成活性物质LBQ657，在体内外均有较强的抑制脑啡肽酶的作用，而脑啡肽能降解如利钠肽、血管紧张素II等多种血管活性肽，而LBQ657可抑制脑啡肽，从而使利钠肽、血管紧张素II等活性物质水平上调，起到利钠、利尿，抑制交感神经，扩张血管降压，抑制心肌纤维化及心肌细胞肥大等作用[14]。

但抑制脑啡肽酶的同时会使血管紧张素II浓度升高，从而使血管收缩，抵消利钠肽等物质的血管舒张作用，故联合应用血管紧张素II受体拮抗剂可有效缓解该问题。缬沙坦是目前常用的血管紧张素受体拮抗剂，其临床疗效已得到全世界公认，其能明显延缓患者的左心室肥厚，从而改善患者的预后[15]。缬沙坦可选择性阻断AngⅡ与AT1受体的结合，从而使肾素分泌增加，血液中的AngⅡ水平上升，AngⅡ与AT2受体结合增加，从使NO合成，血管扩张，血压降低，对抗AT1受体的促进心血管增殖与重构的作用[16]。

此外，两组患者药物的不良反应发生率相比较无明显差异，而试验组患者的死亡率、再住院率及MACE发生率均明显低于对照组。研究提示沙库巴曲缬沙坦能明显改善患者的远期预后，安全有效。

综上所述，沙库巴曲沙坦治疗急性失代偿行心衰的疗效明显，可降低其死亡率、再住院率及MACE发生率，有效改善预后，安全性高，但本试验仅对我院部分患者进行观察，且限于技术原因，相关观察指标较少，因此应进行多中心、大样本、多临床观察指标的试验，对沙库巴曲缬沙坦的临床疗效、安全性能及对远期预后的影响进一步进行研究。