立体定向放射治疗对原发性肝癌患者肿瘤标志物及预后的影响

吴彬，季洪兵，吴燕斌，王凯，陈明东

福建医科大学孟超肝胆医院放疗科，福建 福州 350000

我国是原发性肝癌的高发地区，发病人数约占全世界肝癌总发病数的50%，且死亡率较高，严重威胁着人类的健康[1-2]。原发性肝癌起病较为隐匿，患者就诊时已基本处于中晚期，错过了手术治疗的机会。传统的放射治疗受技术和个体耐受性等原因的限制很少用于肝癌治疗，但随着近十余年的深入研究，放射治疗在肝癌的临床应用越来越多，已成为继手术和射频消融后的又一有效局部治疗手段[3-4]。立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）作为一种特殊的放疗技术，能够精准地定位肿瘤部位，选择性地对肿瘤部位进行高剂量照射，减少对周围正常组织的损伤[5]。本研究主要分析SBRT对原发性肝癌患者肿瘤标志物及预后的影响，为原发性肝癌患者临床治疗方案的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取福建医科大学孟超肝胆医院2017年1月至2018年6月收治的100例原发性肝癌患者为研究对象。纳入标准：①符合国际肝癌指南[6]中肝癌的影像学特征，且经过肝脏肿瘤相关科室多学科讨论确诊为原发性肝癌；②初始治疗者，且拒绝手术治疗者；③均无淋巴管、血管和肝外转移者；④均无立体定向放射治疗或射频消融治疗禁忌者。排除标准：①伴有严重性肝功能不全以及伴有其他重要器官功能不全者；②合并患有其他肿瘤者。根据计算机随机数字发生器产生随机序列，将患者随机分为观察组和对照组，每组50例。对照组患者行射频消融治疗，其中男性34例，女性16例；年龄23～78岁，平均（53.12±11.84）岁；病灶数目：单个37例，多个13例；Child-Pugh分级：A级46例，B级4例；肿瘤直径：≤3 cm患者38例，＞3 cm患者12例。观察组患者行立体定向放射治疗，其中男性32例，女性18例；年龄24～76岁，平均（52.35±10.28）岁；病灶数目：单个38例，多个12例；Child-Pugh分级：A级45例，B级5例；肿瘤直径：≤3 cm患者39例，＞3 cm患者11例。两组患者的性别、年龄等一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究通过医院伦理委员会审查批准，所有患者及其家属均自愿签署知情同意书。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组该组患者行射频消融治疗。具体方法：治疗均在CT或经皮超声诊断仪引导穿刺下进行，射频消融术采用美国Radio Therapeutics TM RF2000型射频治疗仪和冷循环电极针。根据病灶的位置，治疗体位分别采用仰卧位或俯卧位，拟定最佳穿刺点、穿刺路径及消融电极，单次手术时不同病灶尽量选择同一穿刺点，并在患者体表标记；用0.2%利多卡因进行局部麻醉，将电极针穿入肝肿瘤深面，针尖穿透肿瘤达到对侧边缘外0.5～1.0 cm时启动冷循环泵，张开电极开始消融。射频消融设置为手动档，根据肿瘤的阻抗变换，输出功率为80～200 W，每次消融时间12 min。

1.2.2 观察组该组患者行立体定向放射治疗。具体方法：治疗前先进行呼吸运动训练，采用伽玛射线立体定向体部放射治疗系统（KLF-A型，武汉康桥公司），根据病灶的位置，治疗体位分别采用仰卧位或俯卧位，以3～5 mm层厚进行CT连续扫描病变区域；由两名经验丰富的医师确认临床靶体积（clinical target volume，CTV），调整照射野，用50%～60%等剂量曲线包绕临床靶区，计划靶区体积（planning target volume，PTV），在CTV基础上外放1.0 cm，4～5 Gy/次，每周5次，共照射10次，总剂量40～50 Gy。

1.3 观察指标①疗效与不良反应：治疗2个月后统计疗效与不良反应。疗效评估参照RE-CIST1.1实体瘤疗效标准：完全缓解（complete response，CR）指所有目标病灶动脉增强显影均消失；部分缓解（partial response，PR）指动脉增强显影示目标病灶直径缩小总和≥30%；稳定（stable disease，SD）指目标病灶直径缩小＜30%或增加＜20%；疾病进展（progressive disease，PD）指目标病灶直径增加≥20%，或出现新病灶。治疗有效包括CR和PR，疾病控制包括CR、PR和SD。不良反应主要观察常见不良反应事件评价标准4.0（criteria for common adverse events 4.0，CTCAE 4.0）中放射性损伤后的不良反应。②肿瘤标志物：分别于治疗前和治疗2个月后于患者空腹8 h后抽取静脉血5 mL，采用免疫化学法测定血清甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、血清α-L-岩藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）、糖类 抗 原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平。③预后：对所有患者进行3年的电话或信件随访，详细统计患者复发（原病灶处出现新病灶）、转移（原病灶以外的器官组织出现新病灶）、死亡情况，绘制生存曲线和无进展生存曲线。

1.4 统计学方法应用SPSS20.0软件对所有数据进行统计分析，计量资料均以均值±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验；绘制Kaplan-Meier生存曲线，采用Log Rank检验比较总生存期（overall survival，OS）和无病生存期（disease-free survival，DFS），采用Cox比例风险模型（Cox proportional-hazards model，Cox回归）多因素分析患者随访期死亡的影响因素。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的近期疗效比较两组患者接受治疗2个月后，其治疗有效率和疾病控制率比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者的近期疗效比较（例）

2.2 两组患者治疗期间的不良反应比较观察组患者治疗期间的胃肠道反应、肝区不适的发生率明显低于对照组，转氨酶异常的发生率明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），但两组患者的发热和血小板异常发生率比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者的不良反应比较[例（%）]

2.3 两组患者治疗前后的肿瘤标志物比较治疗前两组患者的肿瘤标志物水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗2个月后，两组患者的AFP、AFU、CA19-9水平明显降低，且观察组明显低于对照组，差异均具有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后的肿瘤标志物水平比较（±s）

表3 两组患者治疗前后的肿瘤标志物水平比较（±s）

注：与对照组治疗后比较，aP＜0.05。

组别观察组对照组50例数50时间治疗前治疗2个月后t值P值治疗前治疗2个月后t值P值AFP（μg/L）311.54±87.86 103.24±25.37a 16.106 0.001 309.88±88.52 197.66±43.64 8.040 0.001 AFU（U/L）80.93±18.39 49.61±10.03a 10.572 0.001 80.02±19.24 69.44±17.29 2.892 0.005 CA19-9（U/L）90.23±21.73 36.86±11.84a 15.250 0.001 89.83±25.91 61.83±17.25 6.361 0.001

2.4 两组患者的生存情况比较两组患者均随访3年，观察组失访1例，对照组失访2例。两组患者随访结束时的复发、转移、死亡情况比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表4。观察组患者的中位OS和中位DFS分别为（17.15±1.26）个月、（16.57±1.43）个月，明显长于对照组的（15.39±1.27）个月、（14.42±1.34）个月，差异均具有统计学意义（Log Rank检验：POS=0.001,PDFS=0.000），见图1。

表4 两组患者随访期结束时复发、转移、死亡情况比较[例（%）]

图1 两组患者的OS、DFS的生存曲线

2.5 随访期死亡的因素以死亡为结局事件，分析患者预后的影响因素，变量赋值见表5，Cox回归分析结果显示影响患者预后的因素主要是治疗方式和病灶数目（P＜0.05），其中立体定向放射治疗和单个病灶利于改善患者预后，见表6。

表5 各影响因素赋值表

表6 Cox回归分析影响患者预后的因素

3 讨论

原发性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是指在肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生的恶性肿瘤，病毒性肝炎、酒精性肝硬化以及非酒精性脂肪肝是导致该病发生的主要高危因素[7-9]。目前，手术切除是临床上根治PHC的首选方案，但绝大部分患者由于肝功能失代偿、凝血机制差、肿瘤部位深等原因不符合外科手术条件[10]。对于无法进行手术切除的患者，射频消融可作为另一种可行的根治手段，但若机体的病灶临近大血管、胆囊或位于肝顶部膈肌下，患者也无法进行射频消融治疗[11-13]。因此，寻求新的高效治疗方案尤为重要。本研究收集2017年1月至2018年6月我院收治的100例原发性肝癌患者为研究对象，比较立体定向放射治疗和射频消融治疗后患者肿瘤标志物水平及生存情况。

本研究显示两组患者接受治疗2个月后治疗有效率和疾病控制率均比较理想，且组间差异不明显。既往研究指出，随着放疗技术在实体肿瘤治疗中的发展，传统放疗正逐步向精准放疗转变，立体定向放射治疗的出现为不适合外科手术和射频消融的原发性肝癌患者提供了希望，本研究证实从实体瘤疗效来看，立体定向放射能取得与射频消融相仿的治疗效果[14]。在不良反应方面，本研究观察到观察组患者胃肠道反应、肝区不适的发生率低于对照组，这可能是由于立体定向放射治疗靶向病灶的精准度更高，对病灶周边的其他组织影响较小，从一定程度上减少了因高剂量暴露而引起的损伤反应；同时，本研究还观察到观察组转氨酶的异常升高的发生率高于对照组，转氨酶异常升高可能是由肝功能降低所致，但鉴于目前并无其他证明表明立体定向放射疗法对肝组织的损伤更大，该结果还有待大样本数据加以证实。既往研究表明，AFP、AFU、CA19-9在肝癌患者中的水平较高，可作为诊断原发性肝癌的有效肿瘤标志物[15-16]。本研究发现，治疗后两组患者AFP、AFU、CA19-9水平均明显降低，且观察组低于对照组。AFU作为一种特异性水解酶，在溶酶体内含量较多，原发肝癌患者血清中AFU水平高于健康人群，大部分胰腺癌、肝胆系癌患者血清中CA19-9的水平也较高，且从一定程度上反应了患者的肿瘤负担[17-19]。本研究结果说明立体定向放射治疗后在改善肿瘤负担方面可能也有优势，进一步证实了立体定向放射治疗原发性肝癌疗效确切，对肿瘤进展具有较好的控制作用。

两组患者均随访3年，发现观察组患者OS、DFS均较对照组有所延长，提示选择立体定向反射治疗的原发性肝癌患者预后更好。分析原因可能是立体定向放射治疗的射波刀能够通过独特的金标跟踪肿瘤方式，在病灶区高剂量照射，从而大大降低了对周围肝脏或肠胃等脏器的损伤，在一定程度上减少肝癌复发[20-22]。刘晓等[23]采用立体定向放射治疗肝癌也取得了较为理想的效果，认为它疗效可靠，不良反应轻，与本研究结果基本一致。此外，本研究还通过Cox回归分析进一步证实了治疗方式是影响患者预后的重要因素，其中立体定向放射治疗更利于改善患者预后。

综上所述，对于原发性肝癌患者，立体定向放射治疗是一种安全高效的无创治疗手段，可明显降低患者肿瘤标志物水平，提高患者生存率，为原发性肝癌提供了更好的治疗方向，具有一定的推广价值。