奥氮平联合重复经颅磁刺激对以阴性症状为主的精神分裂症的疗效及血浆GABA和Glu水平的影响

张涛，赵春龙，陈玉齐，马锦绣

1.安康市中心医院精神科，陕西 安康 725000；2.安康市残联博爱医院精神科，陕西 安康 721500

精神分裂症是临床常见的慢性精神疾病，以阴性症状最为突出，患者临床症状复杂多样，具体表现为认知衰退、敌对、幻觉妄想等症状，伴随病情加重，患者的社会适应及生活能力逐渐下降，给家庭及自身均造成较大的影响[1]。药物是治疗精神分裂症的主要方式，以非典型抗精神病药效最为确切，可降低锥体外系反应和迟发性运动障碍，其中奥氮平是非典型抗精神病药物中运用最广泛的一种，其可改善精神分裂症患者的认知功能及阴性、阳性症状，但长期使用难免会出现一些不良反应，如便秘、体重增加、消化不良等，从而降低患者用药依从性[2]。重复经颅磁刺激（rTMS）为新兴的神经调控治疗技术，近年来被广泛运用于精神分裂症疾病的治疗中，其主要是通过对大脑某一特定部位进行刺激，通过变化的电流产生磁场作用于大脑皮层，达到改善神经细胞活动的作用[3]。实践表明，其对精神分裂症患者幻听有较好的效果[4]。本研究旨在探讨奥氮平联合rTMS治疗以阴性症状为主的精神分裂症的疗效及对患者血浆γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glu）水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020年1～12月安康市中心医院精神科收治的86例精神分裂症患者为研究对象。纳入标准：①符合《精神障碍分类与诊断标准第三版》[5]诊断标准；②患者均以阴性症状为主；③年龄20～25岁。排除标准：①患有严重疾病或脑器质性疾病；②妊娠或哺乳期妇女；③对本次研究药物过敏者；④恶性肿瘤疾病、肝肾功能异常者；⑤精神活性物质依赖或有自杀倾向者；⑥合并严重躯体疾病、酒精、药物滥用者。根据随机数表法将患者分为观察组和对照组各43例。对照组中男性24例，女性19例；年龄20～57岁，平均（37.13±5.62）岁；病程5～20年，平均（12.56±3.78）年。观察组中男性22例，女性21例；年龄20～58岁，平均（37.95±5.59）岁；病程5～20年，平均（12.48±3.62）年。两组患者的基线资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，患者家属知情并签署知情同意书。

1.2 治疗方法对照组患者采用奥氮平（生产厂家：常州华生制药有限公司；规格：5 mg×14 s；生产批号：H20010799）治疗。起始剂量为5 mg/d，1周内将剂量增加至10～15 mg/d，最大剂量为25 mg/d，连续治疗8周。观察组患者在对照组治疗基础上联合rTMS治疗。将rTMS（生产厂家：美国Cadwell公司）的线圈置于患者左前额处且与头皮相切，以80%～110%MT的阈刺激强度刺激左侧额叶背外侧，频率控制为20 Hz，20 min/d，5次/周，8周为一个疗程，治疗1个疗程。

1.3 观察指标（1）治疗效果：治疗8周后比较两组患者的临床治疗效果。（2）阳性和阴性症状量表（PNASS）评分：比较两组患者治疗前后的PNASS评分，具体包括阳性症状、阴性症状、精神病理、总分4个项目，满分100分。分值越高症状越严重。（3）血浆GABA、Glu含量。采集两组患者治疗前后的空腹静脉血5 mL，以3 000 r/min的速度离心（半径为3 cm）10 min后分离血清，保存在-45℃冰箱中待测，采用高效液相色谱-电喷雾串联质谱法（生产厂家：武汉博信生化科技公司）检测血浆中GABA、Glu含量，步骤按试剂盒说明书进行。（4）不良反应：比较两组患者治疗期间的不良反应发生情况。

1.4 疗效评定标准[6]显效：治疗8周后，PNASS评分减少＞75%；有效：治疗8周后，PNASS评分减少25%～74%；无效：治疗8周后，PNASS评分减少＜25%。

1.5 统计学方法应用SPSS21.0统计软件进行数据分析，计量资料符合正态分布，以均数±标准差（±s）表示，组间均数比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，均以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的治疗效果比较观察组患者的治疗总有效率为95.35%，明显高于对照组的81.40%，差异有统计学意义（χ2=4.074，P=0.044＜0.05），见表1。

2.2 两组患者治疗前后的PNASS评分比较 与治疗前比较，治疗8周后两组患者的阳性、阴性症状、精神病理及总分均降低，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后的PNASS评分比较（±s，分）

表2 两组患者治疗前后的PNASS评分比较（±s，分）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

组别观察组对照组t值P值例数43 43治疗前14.52±2.45 14.62±3.02 0.168 0.867治疗8周11.02±2.07a 12.98±2.11a 4.348 0.001治疗8周14.12±2.15a 18.12±3.52a 21.462 0.001治疗前27.52±3.12 27.62±3.29 0.144 0.885治疗前44.12±5.46 44.98±6.02 0.693 0.489治疗8周21.12±2.77a 29.13±4.10a 10.615 0.001治疗前82.13±14.52 81.65±15.71 0.147 0.883治疗8周45.12±5.02a 51.13±4.77a 5.691 0.001阳性症状 阴性症状 精神病理总分

2.3 两组患者治疗前后的GABA、Glu含量比较与治疗前比较，治疗8周后两组患者的GABA含量降低，且观察组明显低于对照组，而Glu含量升高，且观察组明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后的GABA、Glu含量比较（±s，nmol/L）

表3 两组患者治疗前后的GABA、Glu含量比较（±s，nmol/L）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

组别观察组对照组t值P值例数43 43治疗前1.56±0.31 1.53±0.42 0.376 0.707治疗8周0.69±0.21a 0.98±0.19a 6.715 0.001治疗前34.12±4.11 34.52±4.26 0.443 0.659治疗8周64.13±5.79a 57.12±6.02a 5.503 0.001 GABA Glu

2.4 两组患者的不良反应比较两组患者治疗期间的不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=1.17，P=0.291＞0.05），见表4。

表4 两组患者的不良反应比较（例）

3 讨论

精神分裂症是临床常见的精神疾病，病情严重且复杂，由阳性、阴性、认知等症状群组成，发病机制尚不明确，多数学者认为其发生可能与免疫炎症、多巴胺功能紊乱、神经功能退行性变有关，为精神科治疗的一大难点。目前，临床常用的抗精神分裂症的非典型性药物以奥氮平为主，其不仅能够选择性的作用于精神活动关系密切的中脑边缘系统，同时也对α1受体的亲和力较小[7]。研究显示，奥氮平对精神分裂症阳性、阴性症状均有较好的改善效果，被广大学者认为是治疗精神分裂症的首选药物[8]。但不足的是，单纯抗精神药物治疗效果有限，且随着治疗时间的延长，患者常伴有体重增加、便秘等不良反应，影响患者的正常生活[9]。因此，如何在保证治疗效果的同时降低不良反应成为临床研究的热点。rTMS是一种电生理技术，近年来其在抑郁症、狂躁症、强迫症及精神分裂症等疾病中运用广泛，有较大的潜在价值[10]。rTMS的主要作用原理是通过交流电在线圈中产生磁场，而后通过促使磁场在头皮、颅骨中发挥感应电流的作用，最后借助电流作用直接作用于机体组织的神经细胞，发挥治疗疾病的作用[11-12]。本研究在奥氮平治疗基础上联合rTMS治疗，探讨其治疗以阴性症状为主的精神分裂症的效果及对血浆GABA、GI含量的影响。结果显示，联合治疗的总有效率为95.35%，明显高于单纯奥氮平治疗总有效率的81.40%，且治疗8周后，两组患者的PNASS评分均明显降低，且联合治疗患者显著低于单纯奥氮平治疗患者。提示rTMS治疗以阴性症状为主的精神分裂症可明显改善患者的临床症状，提高治疗效果。

Glu是大脑组织内最主要的兴奋性递质，而GABA是典型的的神经递质，且属于抑制性递质[13]。精神分裂症患者前额皮质、海马结构中存在该神经元突触前后标志物的表达水平异常下降，评估血浆中的Glu和GABA含量变化能够准确反应中枢系统中细胞外的浓度，这可能与Glu能够通过血脑屏障逆浓度进入血液中，而血液流入大脑中的含量较小有关[14-15]。本研究表明，联合治疗患者的GABA含量低于单纯奥氮平治疗患者，而Glu含量高于奥氮平治疗患者，表明联合治疗可有效改善以阴性症状为主的精神分裂症患者GABA、Glu含量，从而改善患者症状，帮助患者早日回归社会。不良反应方面，两组患者不良反应主要由服用奥氮平所引起，而联合rTMS治疗患者仅3例患者出现消化不良、便秘等症状，但均不影响治疗，提示rTMS治疗精神分裂症的安全性较高。但本次研究未对患者进行随访且所纳入的样本量较少，临床可扩大样本量，增加随访时间进行论证。

综上所述，奥氮平联合rTMS治疗以阴性症状为主的精神分裂症可有效降低患者的PNASS评分，调节血浆GABA、Glu水平，临床治疗效果确切，且安全性高，可在临床上推荐使用。