骨缺损修复材料：现状与需求和未来

林子涵

(北京化工大学 北京 102202)

0 引言

骨缺损指的是由手术或其他创伤导致的骨质短缺。存在骨缺损的机体很容易出现骨不连接问题，影响愈合或者引发局部功能障碍[1]。由于交通事故或运动损伤，我国每年有500万骨缺损患者；人口老龄化的加剧，每年由骨质疏松引起的骨损伤患者多达300万；不管是感染、外部创伤还是关节翻修、肿瘤切除术，所有先天性或后天因素造成的股缺酸，只要超出了骨骼自愈能力的临界尺度时，就需要进行涵盖骨移植物、骨替代材料、生长因子等植入性外科手术来治疗骨缺损，并促进骨再生。

1 骨修复材料的种类

天然骨是用于骨修复中的常规传统材料，按来源不同分为异体骨和自体骨。颅骨、排骨与肋骨都是临床上取自体骨的来源，自体骨移植需要在髂骨或腓骨取骨，这样不仅人为地产生了新的创口、增加了感染率，并且增加术中出血，容易形成更多术后并发症。异体骨可分为两类，一类是同种异体骨，多来源于募捐的尸体；另一类是异种异体骨，主要是牛骨，猪骨等的提取物[2]。异体骨在临床治疗应用中有很高的免疫排斥反应风险，还可能造成其他疾病传播。同时，异体骨材料较难获得、价格不菲及刚性较低等也是其不足之处。

骨替材料按性能的不同可分为3类，分别是生物性活性材料、惰性材料和仿生材料[3]。与宿主自身组织之间不会很少存在相互的生理作用，所以对宿主不存在较大的毒性不良反应威胁，尽管对骨形成没有直接刺激作用，但确是一种具有恢复组织功能、有效匹配并替换缺损组织的材料。生物惰性材料不具有骨诱导性和可降解性。

因此本文结合不同材料的优缺点，分析了三种新型骨修复材料的优缺点以及临床效果，就生物惰性材料，生物仿生材料两个材料进行重点分析，探索了其不同的生物特性，研究现状及进展，并由此提出相应的改进方案和未来的需求，发展方向。

2 生物惰性材料

2.1 常见惰性材料种类

生物惰性材料是指植入体内后，与宿主自身组织之间不会很少存在相互的生理作用，所以对宿主不存在较大的毒性不良反应威胁，尽管对骨形成没有直接刺激作用，但确是一种具有恢复组织功能、有效匹配并替换缺损组织的材料[4]。在临床骨修复的材料选择中，主要的生物惰性材料类别是医用陶瓷和医用金属两种。

目前临床应用较成熟的是钛及其合金，钛的结构近似骨组织，具有抗高载荷和良好的生物相容性。从前用的骨替代用金属如不锈钢等，其弹性模量大多很高，与骨之间弹性模量不匹配，出现“应力屏蔽”现象。

陶瓷的抗磨损和抗压性能强，生物相容性良好，但质脆易碎裂。将金属材料做参考和对比，生物惰性陶瓷的优势体现于植入物磨损率可得到有效控制。

2.2 钛及其合金

钛合金有良好的生物相容性和机械性能，且均优于钴镍合金、不锈钢等，不仅耐腐蚀，还有接近于人体骨的弹性模量，是人工关节材料的选择之一[5]。由于钛合金没有生物活性属性，所以长期骨修复效果不明显。对钛合金进行表面改性能使钛合金支架具有表面生物活性。

尽管钛合金的应用取得了许多成功，但这些材料仍然存在一些缺点；相比与其他材料，钛合金的强度、耐磨性较低，而摩擦系数相对较高。此外钛合金会释放很多的金属离子，从而影响人们的健康。

2.3 生物惰性陶瓷

人体骨骼是一种特殊的“压电材料”，存在生物电现象以及压电特性[6]。骨中的胶原纤维若发生断裂，将引发相互滑动现象，此时胶原蛋白分子间不对称的状态在临床上被称为骨的压电效应。相比非压电材料，自然成骨细胞面对压电材料的粘附能力更强。

临床使用频率较高的生物惰性陶瓷有两种，氧化锆陶瓷和氧化铝陶瓷。氧化铝陶瓷熔点高，有较好的传导性、机械强度和耐高温性，且耐磨性能极好；然而脆性大[7]。氧化锆陶瓷常温下韧性极佳，与氧化铝相比具有更高的常温强度，然而耐磨性和硬度欠佳。

具有较好生物活性的生物陶瓷材料在化学成分和组织结构上与生物体有较高的相似度，在生物医学工程板块有着很好的应用前景。未来将朝着生物陶瓷复合材料及工艺改进增强韧性的方向发展。

3 生物活性材料

3.1 单一活性材料

因为生物惰性材料本身不具备骨组织生成刺激功效，且不具有生物降解性，在实际应用中不能达到骨再生修复效果，因此人们致力研发了一种新型的生物活性骨修复材料。生物活性材料可激发细胞活性，实现组织再生，具体来说该材料可以借助酶解、水解等机制作用释放活性物质，以此来调节生物活性[8]。这种特殊的生物学作用，极其有利于人体组织的康复。在某些情况下，使用异体同种骨组织可能是危险的，因为有疾病传播的潜在风险，而合成材料和生长因子已知是较安全的解决办法[9]。单一组分的生物活性材料以壳聚糖和透明质酸为代表。

3.2 复合活性材料

在绝大部分具体应用中，机体对材料性能的要求多样且负责，单一结构或单一组分的材料往往无法全部满足。这种情况下就需要联合多种材料，综合不同材料在结构和组分上的优势，以复合生物材料的形式更好的应用于临床人体受损组织修复中。复合生物活性材料以聚乳酸(PLLA)和磷酸三钙为代表。

聚乳酸(PLLA)是一种生物相容性良好、可降解的聚合物，其最终降解产物是水和二氧化碳，不会对生物体产生毒副作用。

相比于其他脂肪族聚酯，聚乳酸具有高机械强度、高模量、生物降解性、生物相容性、生物可吸收性、透明性、低毒性及易加工性。聚乳酸及其复合材料相比于应用于骨损伤的传统固定件金属材料最为突出的优势有两点，一是良好的生物降解性可以在人体代谢作用下被直接吸收，省去了组织愈合后需开展的手术；二是聚乳酸的强度在逐步降解过程中同步减弱，有效规避了应力遮蔽，实现了更加显著的骨修复效果。

机械强度高和强大的骨传导性这两大性能是磷酸三钙最为突出的优势，正因如此其在众多研究中常被用于自体骨替代物。多孔结构是β-磷酸三钙的特征之一，这为骨替代物从内部获取各种营养成分提供了顺畅的渠道，尤其是可供生长因子、骨细胞、巨噬细胞等通过，进而在短时间内完成新骨生成，临床上表现出了良好的生物降解性、骨结合性与骨传导性[10]。

4 生物仿生材料

4.1常见生物仿生材料

当前，临床上已经实现了对多种不同类型骨复合支架的应用，不过部分材料在研究和临床实践深入的过程中凸显了一些缺点，主要是缺乏生物活性、生物降解性低和机械性能不理想。为了让移植到体内的组织工程骨对组织顺利发挥诱发、再生、替换的作用，促进新骨形成，最好将仿生天然骨的细胞外基质作为参照设计支架，为骨细胞提供一个有利于骨再生的生化仿生微环境，并一同阻止不良生理反应发生。

4.2仿生矿化胶原材料

在生物矿化机理启发作用下，仿生矿化学通过一系列人工操作合成了一种新的有机/无机复合材料，这种材料形状多异、层次多样、尺寸不一，有着多态性的特征，仿生矿化学还通过模拟生物矿化环境，研究有机分子调控矿物结晶的机制，希望能为不同的硬组织缺损修复提供具有医用价值的临床治疗材料，深入研究优良组织工程材料。

清华大学材料学院王秀梅等人在此前的研究中呈现了一种仿生矿化胶原骨料，这种骨材料属于纳米级复合材料，因为其制备过程是基于微纳尺度展开的，通过模拟制作最小结构单元的天然骨， 其被广泛的应用于临床骨缺损修复的主要原因就是具良好的成骨活性[11]。

4.3 仿生活性涂层

近年来，相关研究者将视线聚焦到了电活性材料上，这是一种具有仿生电活性的医用材料，不管是新骨生成还是细胞功能分化，都需要一个与之相匹配的电学微环境，而这类材料正好可以满足这一环境条件。在钛植入材料表面涂层中应用BaTiO3 /P( VDF-TrFE)，通过动物实验证明[12]，仿生电活性涂层材料表面和新骨结合紧密，骨结合率很高，涂层材料稳定无降解；电活性涂层具有稳定的压电性能，且压电常数接近生理量级。

5 需求和未来

5.1生物惰性材料降解特性及改进

生物惰性材料虽然植入体内后生物相容性良好，骨结合能力优良，但是不能刺激新骨的生成，且本身不可降解，需再次手术取出[13]。镁金属及其合金可以克服上述缺点；镁是人体中富含的物质元素，其密度和弹性模块与人体骨骼相似，且镁金属材料是可生物降解的，因此镁是理想的金属植入材料。但镁作为医疗材料仍处于研究阶段，因此，如果在临床实践中使用，在体外和体内仍需要大量的安全评估数据。

5.2 生物活性材料性能不足及改进

就目前报道情况而言，很少有兼具力学性能、适宜空隙尺寸、结构层级丰富、生物降解性好的生物活性材料报道，因此研究工作重点依然是如何在保持孔隙结构达标、生物降解性不受影响的前提下实现支架机械性能强化。在多种植入支架中尝试使用具有生物活性的复合材料，以此来提升临床组织修复效果。

5.3 生物仿生材料矿化特性及改进

这些年来，围绕仿生矿化胶原展开的研究数不胜数，其结果都统一指向了一点，即该物质具有良好的成骨诱导力和骨相容性。应用于临床的骨修复产品中，绝大部分都是由仿生矿化胶原为主要成分制作而成的，人体某些部位的骨修复需要满足美学需求。且仿生胶原骨材料强度有待提高，既要满足高孔隙率，又要保证力学强度。因此对于仿生矿化胶原骨材料，开发新的3D打印技术能够实现多孔和致密骨材料的打印。

6 结论

本文通过总结目前常见的惰性、活性、仿生骨材料， 分析其优缺点。其中生物惰性材料不具有生物活性，难以和生物组织形成牢固的结合；生物活性材料尚不能达到理想骨修复材料的标准。生物仿生材料模拟骨组织精妙的多分级矿化结构，其组份，结构和功能十分接近天然骨。未来的仿生矿化胶原骨材料将利用3D打印技术实现高孔隙率和高力学强度并存。