脂肪间充质干细胞治疗宫腔粘连的作用机制及临床应用研究进展

付亮亮 梁 敏 刘现红

(1 河南护理职业学院护理系/妇产科教研室 河南 安阳 455000 2 安阳市人民医院/妇产科 河南 安阳 455000)

20世纪，因间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSC)易于分离、增殖能力强、多向分化潜能、免疫原性低等特点，近年来已引起人们的广泛关注，成为干细胞治疗的主要选择。2001年Zuk首次报道ADSCs作为一种MSC从脂肪组织中分离出来。此后ADSCs便成为成体干细胞在多种疾病研究中的热点，涉及范围广泛，充分显示了脂肪间充质干细胞的强大的医学功能。

宫腔粘连最主要的发病原因是子宫内膜基底层受损，内膜纤维化，导致月经异常、不孕等。受人工流产等其他宫腔手术操作等因素影响，发病率逐年升高。随着宫腔镜技术的发展，宫腔镜下宫腔粘连分离术成为分离粘连、恢复宫腔形态的常规治疗方法，然而对于重度IUA的患者，即使术后采用多种辅助治疗方法预防再粘连，治疗效果仍然欠佳。所以术后复发率高，子宫内膜容受性低导致低妊娠率成为了临床中亟待解决的问题。

脂肪间充质干细胞可向特定细胞类型分化、更换有缺陷的细胞、分化出多种表型的中间细胞，在宫腔粘连的治疗中发挥了再生修复作用，应用前景良好。

1 ADSCs的作用机制

人类的脂肪组织相对较丰富，容易分离，并且供体部位(大腿、腹部、手臂等皮下组织)发病率较低。越来越多的研究开始关注ADSCs的临床治疗。ADSCs修复再生的机制可能包括直接转化为某些细胞因子调控细胞组织的关系及通过旁分泌的方式改善细胞组织的结局。

1.1胰岛素样生长因子(IGF)和血管内皮生长因子(VEGF)促进子宫内膜修复

IGF在子宫修复中起重要作用，VEGF是一种促进平滑肌细胞和血管内皮细胞增殖的有丝分裂生长因子。它们在伤口愈合和组织再生中起着重要作用。Cil等[1]将雄性大鼠肾周脂肪组织取出，分离培养的ADSCs植入IUA大鼠模型中，发现上皮组织增生、血管明显增加、白细胞浸润和子宫内膜纤维化明显减少，IGF、VEGF明显增加。研究认为IGF对子宫内膜的增殖和分化作用支持子宫内膜在月经后的再生过程和生殖周期中的生长和退化[2]。

1.2ADMSC外泌体促进创面愈合

多个研究结果表明间充质干细胞的治疗效果主要来自于其旁分泌因子的能力。Kurian NK[3]研究表明外泌体可以促进女性生殖道细胞间的信号传导。还有研究表明，ADSCs在多种创面中均具有促进成纤维细胞增殖、迁移及其胶原分泌的作用，进而促进创面愈合。ADSCs外泌体减轻创面愈合后瘢痕的形成。Ma等[4]使用过氧化氢溶液刺激HaCaT细胞建立损伤模型，发现ADSCs外泌体可以通过激活Wnt/β-catenin信号通路增加受损HaCaT的增殖和迁移能力并能抑制细胞凋亡。

1.3促进神经再生

周围神经损伤后，施万细胞具有再生能力。Yang等[5]在大鼠中提取脂肪来源的间充质干细胞，转化为施万细胞，通过神经异体移植联合健侧C7神经根移位术治疗大鼠的上臂臂丛神经损伤，发现ADSCs具有产生神经营养因子的能力，能够支持和维持周围神经系统轴突的再生，从而促进神经恢复。将大鼠的坐骨神经断裂5mm，然后将包含有ADSCs 的纤维蛋白胶植入大鼠体内，通过刺激血管生成和神经保护作用刺激受损轴突的再生，大鼠的运动功能得到了恢复[6]。

1.4调节肿瘤生长

虽然ADSCs在再生医学中发挥着积极，但越来越多的体外和动物研究表明ADSCs在某些肿瘤的发生发展中起着重要的作用。ADSCs分泌的血小板源性生长因子(PDGF)和VEGF等促进内皮细胞增殖和血管生成，从而帮助肿瘤生长[7]。而有研究[8]表明：ADSCs中存在的低分子量部分的非蛋白成分能够通过抑制典型的Wnt信号通路在肿瘤行为的各个方面出现强烈的拮抗作用。ADSCs存在于组织中，并且可能被癌细胞激活，然后再回到癌症部位，所以ADSCs可能成为药物传递工具。

2 ADMSC在治疗宫腔粘连模型的研究现状

有研究表明子宫内膜薄的患者局部使用自体脂肪来源的干细胞导致患者子宫内膜厚度增加，在子宫内膜薄的患者中使用自体脂肪来源干细胞后妊娠率增加[9]。杨耀等[10]研究兔宫腔粘连模型，结果表明：宫内注射兔脂肪间充质干细胞、普兰尼克F127水凝胶及两者复合物，均能促进受损子宫内膜的结构重建及功能恢复。赵双丹等[11]研究大鼠子宫内膜粘连模型，结果表明ADSCs及其来源的外泌体均能明显改善和修复受损的子宫内膜型态，减少间质纤维化面积，提高生育能力。

Lee等[12]通过脂肪抽吸术获得含脂肪干细胞的自体来源间质血管成分(AD-SVF)，再经宫颈灌注胚胎移植导管移植入子宫，并辅以激素补充治疗。在新鲜或冷冻胚胎移植后评估子宫内膜生长和妊娠结局。这是ADSCs治疗宫腔粘连的首次临床研究。在5名接受了细胞移植的患者中，子宫内膜厚度增加，2例闭经患者出现少量出血，3例月经过少患者月经量增加。接受胚胎移植的5名患者，1例成功妊娠(孕9周时自然流产)。AD-SVF自体移植可以使受损的子宫内膜再生，提高子宫内膜容受性，但对妊娠结局的改善作用还需进一步研究。

目前对于脂肪间充质干细胞对宫腔粘连的治疗效果研究，多数都是动物模型研究，都说明了ADSCs对子宫内膜有再生及修复作用。但关于ADSCs对IUA患者的临床研究存在局限性，样本量小，要想明确ADSCs对IUA患者的治疗效果还需大量患者的研究。

3 结语与展望

现代社会，人工流产及各种宫腔操作手术的增加，IUA的发病率逐年上升，虽然对于IUA的诊疗水平也在不断提升，但是对于重度的IUA患者，现有的治疗手段并不能明显改善患者情况。研究者也在不断寻找新的途径解决这一问题。再生医学中，关于子宫内膜损伤修复的细胞来源主要集中在骨髓、胚胎或月经血，但这些干细胞数量少，或存在伦理争议，或污染概率大，或收集困难，不能满足临床基本治疗的需求。脂肪来源干细胞来源广泛、易于分离、免疫原性低等特点，成为研究者关注研究对象。尽管越来越多的研究显示了ADSCs在子宫内膜再生和修复方面的功能，但多数的研究都局限在动物模型及小样本的临床研究。相信随着医学的发展，研究者不断克服与完善现有的各种问题，ADSCs在不久的将来成为IUA患者治疗的新选择，使更多的患者受益。