CT增强扫描用碘对比剂致迟发性不良反应的研究进展

郭 灿，曹 英，曾小红

1.南昌大学护理学院,江西 330006；2.南昌大学第一附属医院

伴随着现代医学技术的发展,医学影像技术不断进步,在计算机断层扫描(computer tomography,CT)过程中使用碘对比剂(iodine contrast media,ICM)的次数也愈加频繁。Han等[1]调查显示，多所医院每天做50～100次计算机断层扫描。与普通CT扫描相比，通过静脉注射碘对比剂的CT增强扫描能够更好地区分不同血管组织间的密度形态、对肿瘤进行定性分型等，这使得CT增强扫描在临床上的应用愈加广泛。出于对受检者临床用药安全性考虑，碘对比剂种类持续更新，导致不良反应种类及发生率改变。根据中国碘对比剂最新版指南中对不良反应的分类，可以将不良反应分为急性不良反应、迟发性不良反应和极迟发性不良反应[2]。已有研究显示，迟发性不良反应发生率为0.03%～2.60%[3-4]。但诸多学者认为，由于缺乏医学观察及随访，临床实际的迟发性不良反应发生率可能较文献研究结果更高。鉴于国内外现有研究多集中于急性不良反应、重度不良反应，关于迟发性不良反应研究相对较少，且大多集中在单中心报道发生率及临床表现或是对药物碘克沙醇的安全性分析。为提高医技护三方对CT增强扫描检查后碘对比剂致迟发性不良反应发生风险的关注，加强受检者风险筛查及健康教育；从护理角度对发生迟发性不良反应受检者进行干预，提高受检者进行CT检查的安全性，现对CT增强扫描用碘对比剂致迟发性不良反应的研究进展进行综述。

1 迟发性不良反应概况

1.1 迟发性不良反应概念 学者通常将碘对比剂致迟发性不良反应定义为给受检者血管内注射对比剂后1 h至7 d发生的不良反应[2]，而使用碘对比剂后1 h内发生的不良反应被称为急性不良反应。

1.2 迟发性不良反应临床表现

1.2.1 皮肤系统不良反应

1.2.1.1 皮疹 曹建勋等[4]回顾性分析碘对比剂迟发性不良反应，发现其以全身较大面积的片状皮疹并伴有全身肌肉痛为主要临床表现，病程在2 d以上。这一发现与我国碘对比剂使用指南(第2版)描述相似，即真正的迟发性不良反应是与其他药疹相类似的皮肤反应[2]。明强等[5]开展的关于碘克沙醇多中心研究显示，迟发性不良反应中最常见的是皮肤系统疾病，发生率为0.68%，包括皮疹、荨麻疹、皮肤黏膜红疹等，其中，发病率最高的是皮疹。目前，我国关于迟发性不良反应的皮肤反应基础机制研究较少，也并未对皮肤反应进行分类描述和分别处理。

1.2.1.2 急性泛发型发疹性脓疱病 国外案例表明，应用碘对比剂后会发生急性泛发型发疹性脓疱病，发病时间集中在使用碘对比剂后12 h至3 d，使用的碘对比剂多为碘克沙醇[6-7]，其反应的典型临床表现是皮肤表面出现大片红斑，伴有针尖大小脓疱，实验室检查示中性粒细胞增多，病人通常预后较好。

1.2.1.3 史蒂文斯-约翰逊综合征/碘对比剂继发的中毒性表皮坏死松解症 Tasker等[8]报道显示，中毒性表皮坏死松解症常在多次CT增强扫描检查中复发，且随着增强CT检查次数增多，发病时间逐次缩短，皮肤破损面积逐渐增大。目前，相关研究报道较少，当病人发生中毒性表皮坏死松解症后，需要积极采取预防措施防止其再次发生。

1.2.1.4 对称性药物相关性间擦部及屈侧疹 对称性药物相关性间擦部及屈侧疹又称狒狒综合征，具有独特的临床表现，以臀部及大腿内侧的对称性大面积红斑而区别于一般皮肤疾病。法国对12例病人的多中心回顾性研究显示，对称性药物相关性间擦部及屈侧疹发病时间集中于检查后1～3 d，临床表现以广泛性皮肤病变、发热、淋巴结病变为主[6]。与其他不良反应相比，对称性药物相关性间擦部及屈侧疹预后时间较长，治疗时间为1周以上，目前缺乏针对性治疗措施，在后续研究中需要探讨其正规治疗方式。

1.2.1.5 碘蒸疹 碘蒸疹病人曾接触过含碘化合物，临床表现以紫红色丘疹和脓疱疹为主，少数案例伴随皮肤丘疹部位的出血。美国一项2个月的回顾性调查显示，3例碘蒸疹病人皮肤反应进展迅速且发生部位众多，首次发病即可导致肺结节产生，影响病人预后[9]。但肺结节的产生是否确定与该不良反应有关还需要更多案例报道予以证实。

1.2.2 肿胀 北京某医院一项研究显示，824例受检者中，共有9例受检者发生迟发性不良反应，其中7例受检者在检查后1 d内发生不同部位肿胀，部位集中于眼睑、颜面部，偶伴四肢水肿[10]。Lucarelli等[11]报道，碘对比剂将引起涎腺炎，以检查12 h后下颌部位肿胀、压痛为主要临床表现，可经超声检查排除炎症性肿胀后判定。Jiao等[12]研究发现，碘对比剂引起的涎腺炎为自限性疾病且预后良好。当涎腺炎发生时需及时处理，以防病人呼吸困难，常规抗过敏药物中的类固醇类药物对于此类疾病作用不明，后续尚需进行更多临床实验探讨类固醇类药物对此类疾病的作用。

1.2.3 罕见表现

1.2.3.1 血小板减少症 日本1例需血液透析的中年男性在行CT增强检查后血小板减少，而该病人被证实不存在其他引起血小板减少症的原因[13]。韩国1例男性在接受腹部CT增强检查6 h后，因静脉穿刺部位大面积瘀斑被送往急诊科，生化实验检查显示血小板数严重减少[14]。当受检者出现血小板减少症状时，临床多采用糖皮质激素治疗变态反应联合输注血小板的方式，后续尚需要探讨该疾病的形成机制以及正规治疗方案。

1.2.3.2 神经感觉系统异常 陈大春等[15]研究发现，碘海醇可致左手皮下硬节伴无名指活动受限，桡神经感觉轻度减退，持续时间近2个月。徐宇东等[16]研究显示，1例中年男性在应用碘比醇后出现低钠血症并诱发癫痫持续状态。Sankaran等[17]实验证实，向体内输注碘对比剂会导致血电解质浓度发生改变，尤其是女性血钠水平下降较多。提示，神经感觉系统异常可能与血液中电解质浓度改变有关，此类病人通常预后较好，6个月内均未再次发生。

1.3 迟发性不良反应发生时间 李晓丹等[18]对6种碘对比剂调查发现，迟发性不良反应发生时间集中在使用碘对比剂后1 h至2 d，占所有迟发性不良反应的83%,其中，12～24 h的迟发性不良反应发生率最高。明强等[5]调查也显示，迟发性不良反应发生时间为使用碘对比剂后6 h至2 d，主要集中在使用碘对比剂后24 h内。Dona等[19]将时间划分，其中13～24 h内比例最高，而对多种对比剂有迟发性不良反应史的人群发生时间更早。医务人员在对受检者的日常管理中，可以针对高风险人群在CT增强检查后2 d内进行重点随访并做好相应记录，筛查受检者有无发生迟发性不良反应。

2 迟发性不良反应发生的风险因素

2.1 既往史 目前，研究者普遍认为，既往使用碘对比剂发生迟发性不良反应的受检者，将更有可能在下次检查中再次发生相同反应，所以需要在受检者行CT增强检查前重点询问以往发生不良反应时所用碘对比剂及不良反应发生时间、临床症状。

2.2 碘克沙醇 意大利实验显示，碘克沙醇致迟发性不良反应发生率较高[20]，但其对病人肾滤过率影响较小，安全性较好，与其他类型碘对比剂相比，应用碘克沙醇会减少CT增强扫描检查中急性不良反应发生风险[21]。多项实验证实，碘克沙醇致迟发性不良反应发生率高于碘普罗胺、碘佛醇、碘海醇[22-23]。西班牙的对比剂变态反应诊断和临床管理实践指南提出，碘对比剂自身的黏度和浓度与迟发性不良反应发生直接相关[24]。碘克沙醇与其他类型碘对比剂相比会引发更多迟发性不良反应，但其急性不良反应发生率较低，故在CT增强检查中仍然被广泛应用。碘克沙醇会引起较高的迟发性不良反应发生率，故需进一步探讨减少碘克沙醇不良反应发生率的管理方案。

2.3 白细胞介素-2 2010年，有学者通过对发生迟发性不良反应的病人进行皮肤活检，证实迟发性不良反应发生与T淋巴细胞有关观点[25]。白细胞介素-2由T淋巴细胞及自然杀伤细胞（NK细胞）产生，在机体免疫应答中通过诱导T淋巴细胞、NK细胞等免疫细胞增殖，对机体起免疫调节作用[26]。故使用白细胞介素-2的病人行CT增强检查会更容易发生迟发性不良反应。

2.4 年龄 已有研究表明，16～50岁的受检者易发生迟发性不良反应[25]，年龄越高的受检者发生迟发性不良反应风险越小。在检查后，医务工作者需加大对中青年受检者的观察力度。

2.5 其他因素 明强等[5]研究发现，性别、使用前是否加热、注射流速是迟发性不良反应发生的独立影响因素。国外有学者进行前瞻性实验后得出，对比剂用量、注射流速不是迟发性不良反应发生的影响因素，过敏体质受检者的迟发性药物不良反应发生率是非过敏体质者的3.5倍[27]。一份来自意大利的放射学检查病人安全管理专家共识指出，女性、严重心血管疾病、病毒感染、自身免疫性疾病、其他非碘对比剂过敏史等是迟发性不良反应发生的极低风险因素[28]。目前，各国研究者对迟发性不良反应的风险因素尚无统一认知甚至存在较大差异，需大样本、多中心研究得出科学结论以确定统一的风险因素，促进分层管理。

3 迟发性不良反应的管理

3.1 迟发性不良反应的鉴别

3.1.1 皮内试验 欧洲过敏和临床免疫学会及欧洲药物过敏网络联合提出皮内试验是迟发性不良反应鉴别方式之一[29]，皮内试验碘对比剂浓度为原注射碘对比剂浓度的1/10并应延迟判读。已有研究表明，对发生迟发型不良反应的病人进行皮内试验，其灵敏度和特异度分别为23%和99%，阴性预测值为85%[30]。Meucci等[31]通过回顾性调查发现，发生急性不良反应的病人皮内试验的阴性预测值较迟发性不良反应病人高。而Lee等[32]通过前瞻性研究发现，2 843例受检者中共有15例受检者在预定的CT增强扫描前皮内试验呈阳性，但这些受检者在给予全剂量碘对比剂后均未发生反应；有9例受检者检查前皮肤试验呈阴性，但检查后却发生迟发性不良反应。

目前各研究中有关皮内试验对迟发性不良反应的阴性预测值及阳性预测值差距较大，针对高风险受检者在检查前是否运用皮内试验进行筛查以及检查后对发生反应的病人是否进行皮内试验反证尚无统一定论，需要在统一药物浓度、批号、生产厂家、延迟判读时间后进行实验以明确其临床意义。

3.1.2 斑贴试验 Corbaux等[33]认为，斑贴试验可以用于评估碘对比剂间的交叉反应性。日本一项实验对有迟发性不良反应史的病人进行斑贴试验，测出斑贴试验预测值达50%，发生反应后可以通过斑贴试验确定过敏原[34]。我国斑贴试验临床应用专家共识（2020版）建议，对发生迟发性不良反应的变应原在斑贴试验7 d后延迟判读以提高试验准确率[35]。

当前所开展的斑贴试验样本量较少，对于该试验是否可以为受检者提供安全、可替代的碘对比剂应用仍存在争议。

3.1.3 药物激发试验 药物激发试验是一种通过分次给药，逐次增量建立耐受的方法。在皮内试验或斑贴试验阴性、对原有碘对比剂反应呈阳性后选择替代型碘对比剂的情况下，可进行药物激发试验作为补充。Dona等[19]认为，即便受检者皮内试验呈阴性，也需要药物激发试验作为补充证明从而提高病人的用药安全性。

3.2 迟发性不良反应的预防

3.2.1 完善检查前准备 不同性质的碘对比剂不良反应发生特点差距较大。韩国于2019年进行的碘对比剂全国调查显示：碘海醇是韩国最常用的碘对比剂，碘美普尔最易导致严重不良反应[36]。现有研究多集中于对各类碘对比剂急性不良反应及总体不良反应发生特点进行探讨，缺少各类碘对比剂致迟发性不良反应发生特点的大范围调查，无法以此为基础为受检者提供安全、可替代的碘对比剂。

此外，应在检查前重点询问受检者过敏史，对于有碘对比剂不良反应史者需积极考虑其他替代方案，包括更换对比剂或选择其他类型检查。

3.2.2 预防性用药与更换对比剂 回顾性调查发现，更换对比剂在预防高风险人群发生不良反应方面效果优于预防性用药，预防性用药不仅无法预防不良反应发生，还会导致突破反应[37-38]。有学者建议，对碘克沙醇、碘海醇存在严重迟发性不良反应史者应选用碘比醇替代原有碘对比剂，且预防性用药需在检查前1 d开始用药[39]。目前，对急性不良反应、中重度不良反应、哮喘、甲亢等检查禁忌证病人的安全检查研究较多，迟发性不良反应研究相对较少。

3.2.3 水化 碘对比剂的肾毒性会暂时性导致受检者肾脏功能损伤，影响碘对比剂排泄从而引起碘对比剂在体内积聚，导致不良反应发生。Nijssen等[40]提出,血管内注射碘对比剂会导致受检者肾脏功能损伤，损伤通常发生在注射碘对比剂后2～5 d,对受检者不采取任何预防措施效果与水化治疗相同。而Faucon等[41]提出，采取预防性措施对于预防对比剂肾病至关重要，使用抗氧化剂，如他汀类药物可以作为补充措施，但不能代替检查前后充分的水合状态。

目前水化作为预防对比剂肾病的重要方案被广泛应用，但缺乏不良反应与肾功能受损具体原因的研究证据，后续需针对病人特点提供具体、可行的水化方案，并验证其价值。

3.3 迟发性不良反应的护理

3.3.1 检查前护理 受检者由于缺乏对CT增强检查的认知，检查前常存在焦虑不安，导致其检查后不适感加重。美国放射协会指南提出，焦虑病人更容易出现对比剂不良反应，在注射碘对比剂前安抚处于焦虑状态的病人可以降低轻度不良反应发生的可能性[42]。在CT增强扫描检查前护士通过观察受检者面部表情，与受检者主动进行交谈，告知受检者CT增强扫描检查的重要性及必要性，以及碘对比剂导致的不良反应多为轻中度，有利于减少受检者对CT增强检查的担忧。Yang等[43]实验表明，检查前提前告知临床医师对有不良反应史的受检者进行风险评估及会诊，有利于降低不良反应发生率。检查前护士需要着重、多次询问受检者过敏史、不良反应史，若受检者有碘对比剂致迟发性不良反应史，应详细询问此前检查所用的碘对比剂、不良反应发生时间及严重程度，必要时告知影像科医师更换对比剂或终止检查等。

3.3.2 检查中护理 Brockow[44]提出，减少对比剂用量及注射流速会减少急性不良反应发生率，尤其是中重度不良反应发生率减少较多。因此，在保证图像质量的前提下，可以通过减少碘对比剂总用量、注射流速降低迟发性不良反应发生风险。

3.3.3 检查后护理 CT增强扫描检查可能使用不同种类碘对比剂，医务人员应当根据其不良反应发生特点确定观察重点。徐志祥[45]认为，碘克沙醇发生不良反应的平均潜伏时间和中位潜伏时间均长于碘海醇,需要适当延长使用碘克沙醇后的医学观察时间，关注碘克沙醇发生迟发性不良反应的可能性。

CT增强扫描受检者可以分为门诊受检者及住院病人，门诊受检者流动性高于住院病人，往往会在CT检查半小时后自行离院，需要加强随访。对于具有高风险的门诊受检者，可在其离院前发放随访清单，告知其如果出现不良反应及时联系相关医务人员；清单内容包括CT室联系方式、迟发性不良反应的主要临床表现、不良反应高风险人群种类以及清单填写等注意事项，建议距离较近的病人回到CT室进一步诊断处理，排除非碘对比剂所致的其他不良反应；距离较远的病人可以给予线上指导，在1 d后再次电话询问其治疗情况,并根据具体情况制订后续随访方案；此外，可统一在检查后2～3 d对高风险未报告门诊病人进行随访，询问检查后是否发生不良反应以防遗漏。

针对住院病人，可发放随访清单，并告知其出现不良反应后可申请院内影像科、变态反应科等科室联合会诊，此类病人常需使用糖皮质激素等抗过敏类药物进行治疗，可能导致原有治疗进程中断，建议与其主治医师协商后进行用药或者采取加强水化、延长水化时间等方式。

对于所有发生严重迟发性不良反应的病人，建议其在发生不良反应后的1～6个月在原有皮肤不良反应完全消失后及时进行皮内试验或斑贴试验确定过敏原，护士在医院系统中进行相应记录；详细记录病人不良反应发生时间、发生及发展状况、所用碘对比剂、采取的治疗方案，告知病人检查所用碘对比剂种类及浓度、属于何种反应，指导病人日后接受同类型检查前提前告知临床医师或CT室医护人员，加强病人对于迟发性不良反应的重视程度。

4 小结

由于碘对比剂引起的迟发性不良反应与CT增强扫描检查之间存在时间跨度；且受检者以及医技护人员对于此类反应认知较少，往往忽视其发生，缺乏及时应对处理。目前，国内外主要通过病人向医护人员主动报告临床症状以发现碘对比剂致迟发性不良反应的发生，但是该方式容易导致反应误判以及病例遗漏，延误病人治疗时间。同时，国内外也缺乏多中心、大样本的临床调查数据以辅助制订统一的、具有针对性的病人管理措施，缺少关于此类人群的主动随访方案及判断标准。未来，研究者需增加对于不良反应的机制研究，编制CT增强扫描受检者个性化检查及随访管理方案，并根据不同临床表现探讨针对性的护理干预措施。