牙周病与脑缺血的相关性研究

曾晓莉 梅 君 王淑琴

(湖北三峡职业技术学院 湖北宜昌 443000)

牙周病是发生在牙周支持组织的口腔疾病，其影响因素较多，例如全身促进因素，其中包括遗传、性激素、吸烟以及相关的系统性疾病，尤其是牙菌斑生物膜的细菌是最主要的致病因素。菌斑微生物通过其代谢产物引起牙周组织破坏，也可刺激引发宿主免疫反应和炎症反应。脑缺血是由多种原因导致的脑供血不足而引起一系列症状的缺血性脑血管疾病。脑缺血发生后出现神经细胞凋亡、氧化应激反应、脑组织改变及认知功能障碍等一系列改变。近年来，其发病率居高不下，糖尿病、高血压、血脂异常等均是脑缺血的危险因素。有研究表明，以上因素对脑血管疾病并发牙周炎也有较大的影响。为进一步探究牙周炎与脑缺血的关系以及对伴发病症的治疗，笔者对脑缺血与牙周病的相关性研究综述如下。

一、牙周病与脑缺血的现状

牙周病是仅次于龋病的第二大常见口腔疾病，中老年人群中的牙周病发病率较高，并且随年龄增加，其发病率和严重程度呈正相关。老年患者的牙周病发病率与患病率均明显高于年轻患者，因此以老年人的牙周基础治疗为主，辅以其他药物治疗，而年轻患者的牙周预防与保健意识薄弱，生活工作压力较大，常因早期治疗不及时而加重。据第四次全国口腔流行病学调查显示[1]，在35岁-44岁年龄段人群中的牙石检出率为96.7%，牙龈出血检出率为87.4%，与第三次调查结果明显提高了约10%，且表现出逐渐严重的趋势。心脑血管疾病也具有相似的特点，缺血性脑血管病约占脑血管病发病的67%-78%，随着居民生活和经济水平的提高，人口老龄化的日趋显著，以及饮食结构种类等改变，缺血性脑病在中老年人中发病率也较高，在世界范围内60岁及以上人群中脑卒中居死因第2位，15-59岁人群中居死因第5位[2]。而年轻患者因突发短暂性缺血性脑卒中而致残致死的报道屡见不鲜，脑卒中的发病率也越来越趋于年轻化。

二、COX-2、MMP-9与牙周病的关系

牙周炎的主要表现是牙周支持组织的破坏和改建，免疫系统在牙周病发病机制中也起到了重要作用。在宿主反应中，炎症介质释放增多，其中与组织破坏有关的介质包括前列腺素（prostaglandin，PG），其中前列腺素E2（PGE2）是花生四烯酸（arachidomic acid，AA）代产物中重要的一种，环氧化酶-2(Cyclooxygenase-2,COX-2）是花生四烯酸转化为前列腺素（PGE2）过程中的关键酶[3]，PGE2与牙周炎时牙槽骨的丧失密切相关，有研究表明，重度或侵袭性牙周炎患者释放的PGE2要多于轻度牙周炎或无牙周破坏的患者。COX-2诱导产生PGE2能够降低成骨细胞的分化，刺激破骨细胞，胶原酶能广泛降解胶原纤维.破坏牙周结缔组织，骨吸收明显增加。换言之，抑制COX-2的生成，牙周组织炎症和牙槽骨的破坏也会相应减少。

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）是一个大的蛋白溶解酶家族。牙周炎症进展过程中，宿主受到细菌及其产物的影响释放多种蛋白酶，大量的MMPs被激活的炎症细胞释放，MMPs主要降解胶原，破坏纤维蛋白等[4]。基质金属蛋白酶-9(MMP-9）在牙周炎的发生、发展过程中，会降解细胞外基质，参与组织重塑，细胞受体剥离[5]，裂解胶原纤维，破坏牙周组织。

三、COX-2、MMP-9与脑缺血的关系

脑缺血发生后，脑组织发生一系列复杂的变化，如大量兴奋性氨基酸释放，细胞内钙离子平衡失调，大量自由基产生，神经细胞水肿与凋亡以及前列腺素类物质的代谢改变。缺血时，由于膜功能紊乱，细胞外Ca2+内流，胞内游离Ca2+的增加可激活磷脂酶A2和C[6]，使细胞膜磷脂成分降解，在COX-2的作用下，释放出的大量AA继续代谢成PG等血管性物质，引起细胞膜的流动性降低，通透性增加，细胞肿胀，加重组织缺血损伤。炎性反应在脑缺血再灌注损伤中起着非常重要的作用，杨迎春等研究发现，脑缺血再灌注后，COX-2可能通过促进E选择素的表达加重缺血区的炎症反应[7]。

MMPs参与了缺血性脑卒中血脑屏障通透性和功能的调节，MMP-9是基质金属蛋白酶之一，主要由脑毛细血管内皮细胞合成，在体内主要降解和重构细胞外基质[8]。脑缺血再灌注损伤后，小胶质细胞迅速活化，分泌各种蛋白水解酶和炎性介质，其中MMP-9降解内皮细胞和星形胶质细胞的基底层，参与血脑屏障结构和功能的破坏，导致细胞水肿和死亡。林咸明通过实验研究表明，脑缺血再灌注大鼠血脑屏障MMP-9mRNA表达较假手术组明显增加，针刺预处理后其水平降低[9]。

四、COX-2、MMP-9与牙周病、脑缺血的关系

PGE2诱导MMPs和破骨性骨吸收。有研究表明，实验性牙周炎大鼠牙周组织中COX-2、MMP-9的表达水平会随着刮治等干预处理后有所降低，表明COX-2与MMP-9与牙周病的诊疗密切相关，具有进一步研究的意义[10]。房亚兰通过免疫荧光双标研究表明，小鼠脑缺血再灌注后神经元内COX-2、MMP-9的表达增加[11]。来自于牙周膜成纤维细胞的PGE2可增加MMP的产生，而MMP的主要作用包括胶原水解与破坏。李春年等研究表明，大鼠急性脑缺血后的牙周组织中，COX-2、MMP-9呈现不断升高的趋势，也说明了牙周破坏已经开始[12]。

近年来，随着研究的深入，越来越多的证据表明：牙周致病菌是牙周病发生的始动因子，但是全身促进因素如缺血性脑血管疾病等也是牙周病的潜在致病因素。多种炎症因子如COX-2、MMP-9在缺血性脑血管病和牙周疾病都可出现不同的变化。牙周病发生时，牙周致病菌及其内毒素刺激宿主细胞，促进炎性介质PGE2等的表达和分泌，这些炎性介质通过激活AA途径，释放进入血液循环，进一步促进血栓形成物质的合成，引起血小板聚集、血栓增多，脑血管病发病的风险也随之增加。而脑血管疾病发生后，病理生理过程更为复杂，炎症因子的增多同样会影响牙周组织疾病的发生发展。

五、米诺环素对牙周病、脑缺血的治疗

目前国内外的研究主要集中在牙周病与脑缺血某单一疾病的诊断和治疗上，以牙周病与脑缺血危险因素相关性为主要报道，对于脑缺血的治疗无突破性进展，脑缺血患者生活质量严重下降，牙周情况较差更加重其发生发展，药物的应用在治疗牙周炎及脑缺血方面均已较广泛，尤其是米诺环素局部治疗牙周炎以及通过抑制炎性损伤对缺血性脑卒中发挥脑保护作用的研究已较为深入。

米诺环素是一种广谱抗菌的半合成四环素类抗生素，对牙周炎的主要致病菌——需氧菌和厌氧菌等都有抗菌活性，同时具有抗胶原酶活性，可减少对结缔组织的破坏。米诺环素的合理使用，可使牙周袋内保持有效药物浓度，与机械方法如龈下刮治等相结合，可抑制牙周致病菌和胶原酶，促进牙周组织再生，从而产生良好的疗效，现已广泛应用于牙周炎的临床治疗，如在不伴有全身系统性疾病的牙周炎治疗中进行米诺环素牙周上药效果更佳[13]。米诺环素在脑缺血的治疗方面也有较多研究，它可通过血脑屏障作用于中枢神经系统，可以抑制缺血后COX-2的表达，降低PGE2的含量，参与对脑缺血后炎性反应的抑制作用[14]。另外米诺环素可抑制小胶质细胞的激活及其与T细胞的交互作用，从而减少脑缺血后的炎性反应。一方面，牙周病原体可直接侵入血管内皮细胞；而另一方面，Tonetti等研究发现牙周炎的治愈能改善血管内皮细胞功能[15]。

六、结束语

牙周炎伴全身系统性疾病如糖尿病、心血管病等的治疗不能仅限于局部用药方面，但是全身多重用药和药物相互作用又会导致机体发生不良反应，从而降低患者的生存、生活质量。另一方面，脑缺血患者的牙周情况不稳定，因缺血导致偏瘫、记忆力下降等临床表现间接影响患者的口腔卫生情况，严重者造成牙周炎或牙周炎程度加重。而目前针对牙周炎伴缺血性脑卒中的疾病治疗研究甚少，针对以上问题，如何利用现有药物综合治疗也是临床亟待解决的难题。因此还需进一步探讨以防治牙周病为主要因素诱发的脑缺血，通过改善脑缺血预后从而减轻牙周病程度，这将对牙周炎伴脑缺血再灌注损伤的治疗有新的突破。

笔者认为可进一步明确米诺环素对牙周炎和缺血性脑卒中的治疗效果，脑缺血发生后的牙周组织改变，探索米诺环素对牙周炎伴脑缺血再灌注损伤的炎性反应的影响，并明确其作用机制。以此探索新的治疗策略，尽早治疗脑缺血，有效预防和改善牙周情况，提出合理的预防保健对策和健康服务措施，同时为临床及时恰当处理提供依据和新的治疗思路，减少脑缺血和牙周病患者的多重用药的不良反应，提高脑缺血患者的生存及生活质量。