儿童噬血细胞综合征24例临床分析

边爽， 李程辉， 高晖

噬血淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)或称噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HPS)，是一组由于原发性或继发性免疫功能异常所导致的过度炎症反应综合征。HPS主要分为遗传性HPS及获得性HPS。临床主要表现为发热，肝脾肿大，全血细胞减少。本病进展迅速，若不及时给予干预治疗，可进行性加重，病死率较高[1]。因此，通过研究HPS的临床特点，及时诊断，给予相应治疗，对降低误诊率，提高治愈率有着深远的临床意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2016年9月至2019年12月大连医科大学附属大连市儿童医院内三病房住院的HPS患儿24例，其中男16例，女8例，男女比例为2∶1；年龄1～14岁，平均37.29个月。

1.2 诊断标准 根据HPS-2004诊断标准[2],分子生物学诊断符合HPS或者符合以下指标8条中的5条即可诊断为HPS：(1)发热：持续>7 d，体温>38.5 ℃；(2)脾脏肿大(肝肋缘≥3 cm)；(3)血细胞减少(累及外周血两系或三系)，血红蛋白<90 g/L，血小板计数<100×109/L，中性粒细胞计数<1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致；(4)高甘油三酯血症和(或)低纤维蛋白原血症；甘油三酯>3 mmol/L，纤维蛋白原<1.5 g/L；(5)骨髓、脾脏或淋巴结有噬血细胞；(6)自然杀伤细胞活性降低或缺如；(7)铁蛋白≥500 μg/L；(8)可溶性白细胞介素-2受体水平升高。

1.3 治疗方法 所有HPS患儿均采用HLH-1994方案为基础的治疗,包括地塞米松、依托泊苷(VP16)、环孢素A，根据患儿临床特点及实验室检查，转归进行相应调整，做到个体化治疗与HLH-1994方案原则不变，同时给予积极对症支持治疗。

2 结果

2.1 临床表现 患儿一般起病急,就诊前病程1～14 d，平均病程4.92 d，自就诊至确诊时间5～18 d，平均病程8.75 d，全部病例均有反复且不明原因的发热；肝脾肿大10例(41.7%)，其中有2例以神经系统受累为首发表现，1例确诊前出现神经系统受累表现，2例就诊时以“急性肝功能衰竭”为首发表现就诊于我院PICU。

2.2 实验室结果 来诊时三系减少7例(29.2%)，以白细胞及血红蛋白下降最为显著；贫血多为正细胞正色素性；血清铁蛋白升高24例(100%)，血清铁蛋白≥500 μg/L有21例(87.5%)；出凝血异常22例(91.7%)，以低血浆纤维蛋白原血症更为显著，占87.5%；甘油三酯增高11例(45.8%)；自然杀伤细胞活性下降22例(91.7%)；可溶性白细胞介素-2受体升高24例(100%)。除1例未行骨髓涂片外，其余23例(95.8%)骨髓细胞学结果均发现噬血细胞。

2.2.1 血常规 外周血血细胞三系减少7例，两系减少11例，一系减少4例，血常规正常2例，白细胞计数为(8.99±6.03)×109/L，中性粒细胞计数为(2.51±2.41)×109/L，血红蛋白为(97.42±23.65)g/L，血小板为(134.47±71.44)×109/L。24例中22例患儿血常规检查存在异常。

2.2.2 出凝血筛查 凝血酶原时间延长6例，均值为(14.62±5.65)s，活化部分凝血活酶时间延长10例，均值为(40.23±20.07)s，纤维蛋白原减低20例，均值为(1.48±1.22)g/L，D-二聚体升高23例，均值为(4.48±4.05)mg/L。24例患儿出凝血筛查检查均存在异常，其中20例提示纤维蛋白原下降。

2.2.3 生化检查 甘油三酯增高11例，均值为(2.13±1.42)mmol/L，血清丙氨酸转氨酶增高21例，均值为(1 334.12±664.96)U/L，血清天门冬氨酸转氨酶增高20例，均值为(2 693.11±1 128.67)U/L，总胆红素升高7例，均值为(28.68±24.38)μmol/L，乳酸脱氢酶增高24例，均值为(1 914.11±1 406.75)U/L，C反应蛋白增高17例，均值为(43.32±39.41)g/L。24例患儿均有不同程度肝功能损害，乳酸脱氢酶均明显升高。

2.2.4 电解质检查 钙测定降低患儿16例，均值为(2.06±0.20)mmol/L，钠测定降低患儿6例，均值为(134.89±4.65)mmol/L，余钾测定、氯测定、磷测定结果均正常。钙降低患儿多于钠降低患儿，其余离子均在正常范围内，未受影响。

2.2.5 铁蛋白 21例患儿血清铁蛋白≥500 μg/L，最高16 985.76 μg/L，均值为(5 656.53±4 148.13)μg/L。患儿血清铁蛋白大部分明显升高。

2.2.6 自然杀伤细胞活性 自然杀伤细胞活性下降22例，均值为(3.15±2.90)%。自然杀伤细胞活性大部分降低。

2.2.7 可溶性白细胞介素-2受体水平 可溶性白细胞介素-2受体水平增高24例，均值为(9 648.58±7 119.58)U/mL。24例患儿该项检查结果均全部明显增高。

2.2.8 骨髓检查 24例患儿仅有1例患儿未行骨髓检查(骨髓涂片)，23例骨髓涂片中均可见成熟组织细胞和噬血细胞。骨髓涂片均有噬血细胞现象。

2.3 治疗及转归 24例患儿均在治疗原发病同时给予积极对症支持治疗，包括退热、抗感染、保肝降酶、重组人粒细胞刺激因子升白细胞、成分血输注、预防卡氏肺囊虫感染、维持电解质平衡等。2例单独给予糖皮质激素治疗；4例予丙种球蛋白联合糖皮质激素治疗；1例丙种球蛋白、糖皮质激素、依托泊苷联合环孢素治疗；10例丙种球蛋白、糖皮质激素联合4剂依托泊苷治疗；3例丙种球蛋白、糖皮质激素联合2剂依托泊苷治疗；1例糖皮质激素联合依托泊苷1剂；1例糖皮质激素、丙种球蛋白联合依托泊苷2剂；1例免疫球蛋白联合挽救方案(脂质体阿霉素、依托泊苷、糖皮质激素及培门冬酰胺酶)化疗2次；1例未予化疗药物，仅抗感染治疗。转归：除1例患儿外其余患儿94方案缓解后治愈，该患儿随访3个月过程中出现胸部皮肤包块，病理考虑淋巴组织增殖性疾病后继续进展，因经济因素放弃治疗后死亡，20例患儿停药随访中，余3例患儿减停药物门诊治疗中，总缓解率为95.8%。

3 讨论

免疫相关基因缺陷和诱发因素是HPS发病密切相关的两种重要机制。前者由于相关基因的缺陷，造成免疫系统难以清除病原体或衰老、死亡组织细胞所形成的自身抗原，导致免疫系统受到这些抗原物质持续刺激，并使T细胞、巨噬细胞等分泌大量细胞因子，而这些细胞因子进一步激活机体的免疫系统，进而进一步分泌更多的细胞因子，从而恶性循环，最终导致细胞因子风暴，导致组织细胞的损伤和HPS的发生，后者诱发因素包括病毒感染、恶性肿瘤、免疫缺陷病等[3]。

总发病机制是体内免疫系统调控失衡，辅助性T细胞及抑制性T细胞比例失调，导致病毒和其他类型抗原不能被清除，使得机体抗原不断刺激和活化免疫细胞，致淋巴细胞和组织细胞增殖，从而释放多种大量细胞因子，进而引起多脏器的损伤[4]。

HPS是误诊率较高的疾病，易与血液系统恶性疾病(白血病、淋巴瘤、实体瘤)、EB病毒感染、巨噬细胞活化综合征，细菌感染等疾病相混淆。HPS的炎症风暴常迅速累及全身各个脏器，在目前分科细致的专科诊疗环境下，对该病认识不足常出现误诊及漏诊。本研究中，有2例患儿以中枢神经系统症状为首发表现收治于我院PICU，随后病情迅速进展，确诊为HPS。所以对该病的临床表现，实验室检查有充分的认识可以有助于该病的早期诊断和及时治疗[5-6]。

本组病例以持续高热，肝脾肿大，一系、两系或全血细胞减少，肝功能损害，凝血功能异常，高三酰甘油血症为突出表现。HPS的病情凶险，进展快，病死率高达50%，如不及时干预治疗，可很快死于感染及多器官功能障碍综合征[7]。

HPS的治疗包括两个方面，一方面是诱导缓解治疗，主要是抑制高炎症状态，进而控制HPS活化的进展；另一方面是针对病因治疗，以纠正免疫缺陷和去除诱发因素，达到防止HPS复发的目的，同时需积极给予成分输血、对症等支持治疗[1]。因为HPS病因复杂，发病缓急及疾病严重程度均有很大差别，目前临床工作者逐渐认识到，对HPS的治疗不应循规蹈矩遵照HLH-2004及HLH-1994推荐的治疗方案，而是应该根据患儿的病情制定个体化的治疗方案。部分病例未行完整的HLH-1994方案即可达临床治愈。本研究组病例亦未全部遵照HLH-1994方案化疗及做完全疗程，治愈率较高，反之早期联合多种化疗药物可增加患儿感染机会，增加病死率。Tateishi等[5]报道免疫调节治疗HPS患者有时临床疗效不显著，采用血液净化治疗HPS并脏器功能衰竭3 d后肿瘤坏死因子α、白细胞介素-6、转铁蛋白水平均显著下降，预后良好。本研究有2例以“急性肝功能衰竭”为首发表现的病例，入PICU进行血液净化技术，后转入血液内科病房加予化疗后治愈出院。因此，该组病例常规抢救治疗无效，应结合血液净化具有清除炎症因子及毒素，稳定内环境等优点，后加予化疗可极大的提高该病的治愈率。

总之，目前儿童HPS的早期识别存在一定困难。由于多数情况下该病进展迅速，故早期诊断对改善患儿预后起着至关重要的作用。发热、血细胞减少、铁蛋白的增高是儿童HPS最常见的首发表现，早期即可以出现临床症状，符合率超过90%，提示临床予以重视。根据我们的经验，并不是确诊的HPS均需执行方案中的所有化疗，而临床高度疑似HPS的危重患儿，尤其是EB病毒感染相关的HPS患儿，即使未达诊断标准，也应酌情个体化给予化疗使患儿存活，从而有时间有机会接受进一步诊疗。因此，适时采用化疗可有效控制疾病进展，明显改善HPS患儿预后[8]。本研究中有1例未予化疗，仅抗感染治疗后治愈出院，而其余22例患儿采取个体化化疗方案治疗效果均佳。我院HPS治愈率较高的原因与早期识别疾病和及早干预治疗密不可分，同时我们研究发现早期使用依托泊苷化疗可很好的改善预后。因此，我们仍需要多中心大规模的研究进一步确定如何个体化早期选择治疗方案，选择造血干细胞移植的最佳时机，这样才能降低病死率，积极改善患儿的预后。