重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子凝胶应用于糖尿病患者中厚皮移植术后供皮区的临床效果

夏卫东，陈光夷，戴文统，赵 胜，李 粟，林 才

温州医科大学附属第一医院烧伤·伤口中心，温州 325000

糖尿病在人群中的发病率极高。据第6版国际糖尿病联盟糖尿病地图［1］报道，全球大约有3.82 亿人患糖尿病，预计到2035 年全世界糖尿病患者将增加至5.92 亿人次。2020 年，我国糖尿病患病率上升至11.2%［2］，其所引起的难愈性皮肤溃疡也逐渐增多。糖尿病足溃疡是糖尿病患者较常见且严重的并发症之一，我国糖尿病足溃疡的年发病率为0.9%～14.5%，复发率31.6%［3-4］；16%～29%的糖尿病足溃疡患者常因创面修复困难，需行截肢术［5］。自体皮片游离移植能够有效减少患者的截肢率［6］，然而糖尿病足溃疡患者由于高糖和晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）导致的皮肤组织“隐性损害”，皮肤组织对外源性损害的易损性增加，因此中厚皮片移植术后供皮区常难以如期愈合［7］。 重组人粒细胞- 巨噬细胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte-macrophage colony stimulating factor，rhGM-CSF）凝胶作为一种新型凝胶状外用集落刺激因子，近年来相继应用于各种急性及慢性创面。文献［8］报道其可以促进上皮细胞迁移和增殖，加速创面愈合。但该凝胶在糖尿病清洁创面愈合中的应用价值尚不明确。本研究拟回顾性分析rhGM-CSF 凝胶在糖尿病皮肤溃疡患者中厚皮移植术后供皮区创面愈合中的作用及安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组

回顾性分析2016 年3 月—2021 年4 月于温州医科大学附属第一医院烧伤·伤口中心行中厚皮移植的糖尿病皮肤溃疡患者74 例。纳入标准：①年龄40～80 岁。②符合糖尿病的诊断标准［9］或者已被明确诊断为糖尿病的患者，且规律服用降糖药物或注射胰岛素，术前空腹血糖≤8.0 mmol/L 或者餐后2 h 血糖≤12 mmol/L。③合并皮肤溃疡需行中厚皮移植术，供皮区位于大腿外侧，面积20～200 cm2，厚度0.35 mm。排除标准：①合并心、肝、肾功能不全等慢性基础疾病。②正在进行放射治疗、化学治疗或者使用免疫抑制剂、激素等患者，以及哺乳期、孕期的妇女。③明确对rhGM-CSF、凝胶剂、类似药物过敏或者近期有过敏经历的患者。④对创面愈合有影响的皮肤病患者。⑤患有精神分裂症、妄想症等精神疾病的患者。根据患者意愿，供皮区分别采用rhGM-CSF 凝胶治疗和常规换药治疗。将38 例供皮区采用rhGM-CSF凝胶治疗的患者设为rhGM-CSF 组；36 例供皮区采用常规换药治疗的患者设为对照组。所有患者术前均告知治疗方案并取得同意。

1.2 治疗方法

1.2.1 全身治疗 2组患者均接受积极血糖监测，药物控制血糖，适当的抗炎、补液、营养等对症支持治疗。

1.2.2 创面局部治疗 2 组患者取皮后供皮区立即予1 mL 含5 μg 肾上腺素的温生理盐水纱布压迫止血10～15 min。rhGM-CSF 组采用外用rhGM-CSF 凝胶剂（商品名为金扶宁，长春金赛药业有限责任公司）均匀涂抹于创面，每100 cm2使用100 μg/支rhGM-CSF 凝胶1 支，外层使用防黏凡士林纱布覆盖，普通纱布加压包扎；以后每次换药均予碘伏消毒后，生理盐水清洗至无明显残留，干纱布擦拭干净，涂抹rhGM-CSF凝胶（100 μg/100 cm2）后同上述方法包扎。对照组仅使用防黏凡士林纱布覆盖，普通纱布加压包扎；以后每次换药均予碘伏消毒后，生理盐水清洗至无明显残留，干纱布擦拭干净，同法包扎。2组术后均隔日换药，创面渗出较多的患者按需增加换药次数，直至供皮区愈合。

1.3 评价指标

1.3.1 供皮区愈合率及供皮区完全愈合时间 计算2 组患者治疗第8 日和第14 日供皮区愈合率，供皮区愈合率=（治疗前面积－治疗后面积）/治疗前面积×100%。供皮区完全愈合时间以供皮区完全上皮化为愈合标准。

1.3.2 rhGM-CSF 组治疗前后实验室检查结果 比较rhGM-CSF 组治疗前后，患者有无出现血常规、肝功能、肾功能异常等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0 软件对数据进行统计学分析。服从正态分布的定量资料用±s表示，采用独立样本t检验；不服从正态分布的定量资料使用M（Q1，Q3）表示，采用Mann-Whitney U检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较

共纳入74 例行中厚皮移植的糖尿病皮肤溃疡患者，其中男性49 例、女性25 例，平均年龄（64±10）岁。入院时糖化血红蛋白（8.6±2.1） mg/dL，白蛋白（32.5±5.4）g/L。2 组患者的年龄，治疗前白蛋白、糖化血红蛋白水平和供皮区面积比较，差异均无统计学意义（表1）。

表1 2组患者基线资料比较Tab 1 Comparison of baseline data in the two groups

2.2 供皮区愈合率及愈合时间比较

如表2 所示，rhGM-CSF 组在治疗第8 日和第14 日的供皮区愈合率高于对照组（均P=0.000）。rhGM-CSF组供皮区愈合时间为（14±3）d，少于对照组的（16±3）d，差异具有统计学意义（t=3.452，P=0.000）。

表2 2组不同时间供皮区愈合率比较Tab 2 Comparison of healing rate of donor site in the two groups at different time

2.3 rhGM-CSF组治疗前后实验室检查结果比较

rhGM-CSF 组患者治疗前后的血小板计数，血红蛋白、谷丙转氨酶、肌酐水平比较，差异无统计学意义；治疗后的白细胞计数低于治疗前（P=0.000），但均在正常参考值范围（表3），无临床意义。

表3 rhGM-CSF组治疗前后实验室检查结果比较Tab 3 Comparison of laboratory examination results before and after treatment in the rhGM-CSF group

3 讨论

随着社会的发展、人民生活方式的改变、人口老龄化的加速，糖尿病足溃疡的发病率也日益提高［10］。糖尿病患者的免疫力低下，并且由于血管和神经病变，使得其皮肤菲薄、感觉迟钝，更易受到损伤；受损后的创面因胶原形成不良、上皮迁移延迟、炎症反应异常以及局部AGEs过多蓄积使得创面常难以愈合，易演变成糖尿病难愈创面，常需手术治疗［11］。游离皮片移植是一种较为常见的创面修复技术，在糖尿病患者的难愈创面中应用广泛。然而由于糖尿病患者高血糖状态的长期存在，以及神经、血管等并发症的影响，其供皮区愈合较为困难，使得该技术在糖尿病难愈创面中的应用受到限制。

rhGM-CSF凝胶作为促进创面愈合的新型药物，其发挥主要作用的生物活性成分是rhGM-CSF［12］。rhGM-CSF凝胶目前多用于烧伤患者和放射治疗患者的创面［13］，在糖尿病患者供皮区的临床应用价值尚不明确。GM-CSF促进创面愈合的机制可能是通过促进粒细胞和巨噬细胞活化、趋化、增殖、分化，促进创面血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 的表达［14］，从而加速新生血管形成，同时促进细胞因子的合成分泌，加速创面的再上皮化［15］。此外，其能够促进胶原纤维正常沉积，提高创面愈合质量［16］。而作为一种新型的凝胶剂型rhGM-CSF，相比于注射剂更安全便捷；相比喷剂，凝胶剂不易挥发，为创面愈合提供了一个持续的湿润环境，同时还可以长时间地维持创面局部高浓度的生长因子，加速创面愈合进程。

本研究表明，rhGM-CSF组在治疗第8日和第14日供皮区愈合率高于对照组，表明rhGM-CSF凝胶能够有效促进供皮区上皮化；rhGM-CSF组的供皮区愈合时间较对照组缩短2 d，也显示了其良好的促愈合作用。另外，rhGM-CSF组治疗前后的实验室检查结果表明，虽然部分指标差异具有统计学意义，考虑可能与患者创面愈合后炎症消退、一般情况好转有关，且其数值均在正常范围，这也进一步显示供皮区外用rhGM-CSF凝胶具有良好的安全性。但本研究纳入病例数有限，还需要开展大样本、多中心、前瞻性的随机对照研究来验证本研究的结果。

综上所述，rhGM-CSF凝胶用于糖尿病皮肤溃疡患者中厚皮移植术后供皮区安全有效，能促进创面愈合，缩短愈合时间，值得在临床上进一步推广应用。