GnRHa对性早熟女童子宫卵巢及生长发育的影响

林碧虹

随着现代人的生活及饮食习惯的改变，性早熟的发病率逐渐升高，中枢性性早熟发病率为1/5 000～1/10 000，女孩为男孩的 5～10 倍[1]。性早熟主要由下丘脑-垂体-性腺轴功能过早启动，GnRH脉冲分泌增强所致，患儿除有第二性征发育外，还有卵巢的发育。性早熟不仅对患儿的身高具有影响，同时也由于身体上发育早于心理上的发育，影响患儿的身心健康[2-3]，且子宫和卵巢的提前发育直接影响着成年后子宫与卵巢的储备能力，因此需加以重视。促性腺激素释放激素类似物（gonadotropin releasing hormone analogue，GnRHa）为临床中治疗性早熟的常用药物，为给临床提供更多的数据参考，本研究特对2018年5月-2019年12月于本院接受治疗的73例性早熟女童的治疗效果进行报道，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入的研究对象为2018年5月-2019年12月在本院接受治疗的73例性早熟女童，纳入标准：（1）患儿均为女童，且均为特发性中枢性性早熟；（2）出现第二性征年龄小于8岁或初潮年龄小于10岁；（3）骨龄检测结果比实际年龄大1岁以上；（4） 经 GnRHa激发后P-LH＞5.0 mIU/ml，且P-LH/P-FSH＞0.6；（5）经超声检查显示子宫形态发生改变，且卵巢容积大于1 ml。排除标准：（1）甲状腺功能异常；（2）颅脑损伤导致生长激素分泌紊乱；（3）免疫系统障碍；（4）先天性骨骼发育异常；（5）对GnRHa药物治疗不耐受：（6）骨骼已闭合；（7）垂体MRI检查排除垂体肿瘤所致性早熟；（8）性腺肿瘤、肾上腺皮质增生症等外周性性早熟。剔除与脱落标准：（1）治疗周期低于6个月；（2）治疗过程中私自服用其他内分泌药物。年龄6～9 岁，平均（7.78±1.08）岁，身高 121～142 cm，平 均（132.25±4.73）cm，体重19～36 kg，平均（27.19±4.58）kg，骨龄 8.5～11岁，平均（9.59±1.34）岁，患儿主要临床症状为乳房早发育68例，出现初潮9例。本研究获本院医学伦理委员会核准，患儿家属均知晓本次研究目的及方法，并自愿签署知情同意书。

1.2 方法

患儿入院后均完善骨龄、性激素及子宫卵巢容积等常规检查。根据性腺发育情况、子宫、卵巢容积、骨龄、身高、性激素水平等多种因素综合判断后，予GnRHa激发。GnRHa激发试验：上午8-9时给患儿注射曲普瑞林（国药准字H20044922，长春金赛，0.1 mg），按 2.5 μg/kg剂量计算，最大剂量不超过100 μg，分别测定注射前、注射后30、60和90 min的 LH 和 FSH 值，并测定注射前E2值。确诊后给予醋酸亮丙瑞林微球（国药准字J20150109，日本武田药品，3.75 mg）注射治疗，初始剂量3.75 mg，后续根据患儿性腺抑制等情况，按体重30～180 μg/kg配置，总剂量不超过3.75 mg，每隔4周注射一次[4]，持续治疗6个月。GnRHa治疗期间定期复查妇科彩超等常规检查，并根据性腺轴功能抑制情况，常规注射醋酸亮丙瑞林治疗，每注射3针后60 min测定LH、FSH值和E2值。采用免疫化学发光法检测促卵泡生成素（follicle stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）的激发值及雌二醇（estradiol，E2）。

1.3 观察指标及评价标准

（1）观察患儿治疗前后P-FSH和P-LH及E2水平变化；（2）对比患儿治疗前后子宫和卵巢容积变化；（3）对患儿治疗前后的体质量（body mass index，BMI）进行对比，BMI计算方法为：体重（kg）/身高2（m2）；采用Bayley-Pinneau（B-P）法对患儿成年后的身高进行预测（predicted adult height，PAH）；（4）观察治疗有效率及不良反应情况，有效等级分为：症状显著改善、症状有所改善及症状无明显改善三个等级，症状显著改善标准为：乳房缩小至青春前期，阴道出血消失，且患儿FSH、LH及E2水平均下降至青春期前，子宫及卵巢容积明显减小；症状有所改善标准：乳房较治疗前明显缩小，阴道出血消失，且患儿FSH、LH及E2水平均有所下降，子宫及卵巢容积有所减小；症状无明显改善标准：乳房未见缩小，且患儿FSH、LH及E2水平均未见明显下降，子宫及卵巢容积未见明显缩小。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 患儿治疗前后性激素水平变化

本研究中73例患儿，无剔除与脱落患儿，所有患儿经过6个月的治疗，P-LH和P-FSH及E2水平均显著下降，与治疗前对比差异有统计学意义（P＜0.05），见表 1。

表1 73例患儿治疗前后性激素水平对比（±s）

表1 73例患儿治疗前后性激素水平对比（±s）

时间 P-LH（mIU/ml） P-FSH（mIU/ml） E2（pg/ml）治疗前 24.14±3.25 13.28±4.65 32.15±2.14治疗后 1.45±0.21 2.81±0.13 21.27±3.15 t值 61.835 19.230 24.410 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 患儿治疗前后卵巢和子宫容积对比

治疗6个月后患儿子宫和卵巢容积显著减小，与治疗前对比差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 73例患儿治疗前后患儿卵巢及子宫容积对比[ml，（±s）]

表2 73例患儿治疗前后患儿卵巢及子宫容积对比[ml，（±s）]

时间 左侧卵巢 右侧卵巢 子宫治疗前 2.86±0.61 2.89±0.63 4.25±1.31治疗后 1.87±0.53 2.01±0.55 2.16±0.45 t值 10.467 8.990 12.892 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 患儿BMI及PAH对比

与治疗前对比，治疗后患儿BMI差异无统计学意义（P＞0.05），PAH 有明显增加（P＜0.05），见表3。

表3 73例患儿BMI及PAH对比（±s）

表3 73例患儿BMI及PAH对比（±s）

时间 BMI（kg/m2） PAH（cm）治疗前 16.85±0.76 147.59±7.68治疗后 16.91±0.81 154.59±7.25 t值 0.462 5.663 P值 0.645 0.000

2.4 治疗有效率与不良反应情况

73例患儿中有22例（30.14%）患儿症状显著改善，45例（61.64%）患儿症状有所改善，有6例（8.22%）患儿症状无明显改善。治疗过程中有2例患儿出现恶心呕吐反应，1例患儿注射部位皮肤出现片状红疹现象，不良反应发生率为4.11%，3例不良症状均未给予特殊处理，症状自行消退。

3 讨论

儿童性早熟随着人们物质条件日益丰富而在不断增加，患儿表现为第二性征发育提前，在此过程中，患儿易因自身与年龄不匹配的身体改变而产生不安或自卑感，同时由于发育的提前易导致患儿骨骼闭合过早，影响患儿最终身高[5-7]。性早熟不利于患儿的心理及身体的成长，受到社会及医学界高度重视，GnRHa为临床上治疗性早熟最有效药物，可延缓患儿性发育与骨成熟[8-9]。

女童性早熟是8岁前乳房就开始发育，性早熟发病机制较为复杂，且为持续过程，同时受性腺轴与促生长素轴的调控[10-11]。下丘脑-垂体-性腺轴为性早熟的影响机制，性激素的分泌受性腺轴调控，下丘脑以脉冲形式分泌GnRH刺激腺垂体分泌LH和FSH，LH、FSH为促性腺激素，促进卵巢分泌E2和孕酮[12]。在女性进入青春期早期后，FSH分泌的增加会促进初级卵巢滤泡的发育和生长，雄性激素在卵巢内转化为E2，LH活性增加，促进LH的分泌，影响性腺周期的变化，形成月经周期[13]。孕激素和酮康唑是早期临床上治疗性早熟的常用药物，但经过临床的长期实践，这两种药物在对患儿骨骼生长发育方面的抑制和成年后的身高改善方面效果不甚理想，且长时间使用还会影响患儿肾上腺皮质功能。GnRHa类药物可抑制垂体对下丘脑分泌的GnRH的敏感性，从而减少LH的分泌，且安全性较好[14]。本研究通过对患儿采用GnRHa进行治疗，治疗6个月后与治疗前性激素、子宫和卵巢容积对比发现，治疗后患儿LH、FSH及E2水平均显著下降，且患儿卵巢与子宫容积显著减小。结果显示GnRHa通过对HPG轴激素的分泌进行抑制，从而达到调控患儿的性激素水平，GnRHa亲和力较强，在使用过程中不易被降解，降低脑垂体对下丘脑分泌出的GnRH敏感性，达到抑制LH和FSH分泌作用，从而降低E2水平。通过GnRHa对患儿生长进行控制，降低性激素水平分泌，从而减缓患儿生长速率，子宫与卵巢容积减小，该结果与司彩云[15]研究结果具有一致性。生长发育速度较快，第二性征提前发育，骨龄超过实际年龄等特征为性早熟女童的表现，其与下丘脑的发育密切相关，下丘脑-垂体-性腺轴的提前启动是发病的根本原因，在治疗过程中不仅要对女性的第二性征的发育进行抑制，同时也要对女童的心理健康及成年后的预测身高进行消除及改善。本次研究除了对患儿的性激素及性器官进行对比以外，还对患儿的生长发育进行了研究，研究结果显示患儿生长发育指标BMI与治疗前对比差异无统计学意义（P＞0.05），PAH与治疗前对比明显有所增加，结果提示GnRHa对患儿的BMI影响不明显，但多数性早熟患儿在营养方面存在过剩的问题，提醒临床中对于性早熟儿童需要对其体重进行控制。本次研究中患儿的治疗有效率高达91.78%，除了2例患儿发生恶心呕吐反应，1例患儿注射部分出现片状红疹，未见其他明显不良反应，且3例不良反应患儿均未经特殊处理，症状自行消退，结果提示GnRHa改善女童性早熟效果确切，且安全性较好。

综上所述，GnRHa可通过抑制患儿垂体分泌性激素，降低身体内的性激素水平，减缓患儿生长速率，缩小子宫与卵巢容积，改善患儿成年预测身高，效果显著，且安全性高。