棕榈酸帕利哌酮注射液治疗精神分裂症的研究进展*

张 颖 丁 楠 徐飞宇 王汝展

精神分裂症是一种多次复发、病程持久、预后不佳的慢性精神疾病。目前治疗主要是药物治疗结合物理、心理治疗，其中药物治疗为重要要素。但精神分裂症患者对其药物治疗的反应不一，大约30%的人会成为难治性精神分裂症(Treatment-Resistant Schizophrenia，TRS)患者[1]，而且精神分裂症患者表现出较高的治疗停药率[2，3]，因患者依从性降低导致病情复发，多次复发严重损害其社会功能。Ohnishi T等[4]研究表明，棕榈酸帕利哌酮注射液不仅可以改善精神病性症状，还可以改善社会功能。有研究显示[5，6]，抗精神病药长效注射液(Long-Acting Injectable Antipsychotics,LAIs)可以减少因治疗中断而导致的高复发率和再次住院率，从而改善患者的长期预后且可将死亡风险降低30%。帕利哌酮是利培酮的代谢物。棕榈酸帕利哌酮注射液最早在美国上市，2012年引入国内。由于长效注射液剂型特点以及研究观察期长，指南更新也相对滞后，影响临床医生使用[7]。现结合国内外相关文献，综述棕榈酸帕利哌酮注射液的研究进展。

1 棕榈酸帕利哌酮注射液的疗效

1.1 急性发作期的疗效 对于急性发作期和首次发作的患者来说，抗精神病药物治疗是关键。然而，大约84%的精神分裂症患者在治疗途中停止药物治疗[8]。药物中断导致病情复发，给家庭和社会带来沉重的负担。Gattaz WF等[9]探索了3个拉丁美洲国家的急性期患者使用注射液治疗4个月的疗效和耐受性，其主要疗效终点为最终评估时阳性与阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale,PANSS)总评分较基线下降≥30%的患者的百分比。结果显示:59.6%的患者在36 d后症状缓解，78.4%的患者在最后一次观察值结转(Last Observation Carried Foward,LOCF)出现缓解，在治疗的过程中PANSS总评分较基线下降≥30%的患者比例逐渐增加。因此，应该鼓励临床医生对首发、急性发作期的精神分裂症患者尽早使用长效注射液。一项前瞻性、多中心的研究显示[10]：精神分裂症患者口服抗精神病药物治疗失败后，接受了棕榈酸帕利哌酮(Paliperidone Palmitate 1-Monthly，PP1M)治疗6个月，66.7%的患者获得≥30%的PANSS平均总评分改善，43.5%的患者获得≥50%的PANSS平均总评分改善。综上所述，在发病的急性期使用该注射液对精神分裂症患者的疗效是肯定的，可以减少复发，改善精神病性症状。

1.2 稳定期患者的疗效

1.2.1 稳定期患者注射PP1M的疗效 抗精神病药物持续治疗对预防复发十分关键，是决定预后和提高社会功能的重要要素[5]。在1年内完全依从药物的患者不超过50%[7]，因此，抗精神病药物对于稳定期患者的长期治疗是非常关键的。Hargarter L等[11]对233例近期确诊患者和360例稳定期患者注射PP1M，进行为期6个月的前瞻性、多中心的回顾性分析，其观察指标是PANSS总评分改善≥20%的患者比例。结果显示71.4%的近期确诊患者和59.2%的稳定期患者PANSS总评分下降≥20%(组间P=0.0028)，超过三分之一(39.4%)的近期确诊患者和近四分之一(24.6%)的稳定期患者PANSS总评分改善≥50%(P<0.001)。综上所述，对于稳定期患者使用PP1M治疗的疗效是肯定的，而且近期确诊的患者接受PP1M治疗后的治疗反应和功能改善明显优于稳定期患者。这也提示临床医生对于确诊的患者要尽早使用长效注射液。

1.2.2 稳定期患者注射棕榈帕利哌酮酯注射液(Paliperidone Palmitate 3-Monthly，PP3M)的疗效 与PP1M相比，PP3M会延长停药后的复发时间，其耐受性和安全性相似。一项随机、双盲、安慰剂对照研究中[12]，PANSS总评分<120分的患者逐渐将口服药物治疗替换PP3M治疗，对PANSS总评分≤75分的稳定期患者再进行6个月的维持期治疗，在维持期终点随机、双盲(1∶1)分配使用PP3M和安慰剂治疗，其结果表明：与使用安慰剂的患者相比，使用PP3M的患者复发时间明显延后。

1.2.3 稳定期患者从注射PP1M过渡到PP3M的疗效 在一项为期52周、前瞻性、多中心的研究中[13]，研究者使用目标达成量表(Global Assessment Scale，GAS)对病情稳定的精神分裂症患者从使用PP1M过渡到PP3M的疗效进行评估，结果表明：患者在注射PP1M稳定后继续使用PP3M治疗可能更有助于减少精神残疾，提高生活质量,同时降低LATs给药频率可以使血药浓度更加稳定，更有助于实现个人目标。最近Pungor K等[14]采用一次性问卷(Patient,Investigator,Nurse,Carer Questionnaire,PINC-Q)对患者、医生、护士、照料者进行调研，旨在探究从PP1M转为PP3M的临床意义，发现转为PP3M治疗的患者更愿意参加社会活动，改善患者及照料者与医生和护士的沟通质量，降低患者病耻感。目前的文献一致认为PP1M转为PP3M后对患者疗效及社会功能恢复更有利。

1.2.4 稳定期患者注射PP6M的疗效 每6个月注射1次的长效注射液(Paliperidone Palmitate 6-Monthly, PP6M)仅需一年注射两次，大大增加了患者的依从性。近期一项随机、双盲、非劣效性的全球3期研究发现[15]，与PP3M相比，PP6M显示出非劣效性，其安全性与PP1M或PP3M之前的研究一致。但目前关于PP6M的研究相对较少，且PP6M尚未获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，还需要进一步的研究。PP6M的疗效是确定的，不仅提高患者服药的依从性，减少注射次数的同时也减轻了照料者以及医生和护士的负担。综上所述，长效注射液PP1M、PP3M、PP6M对于稳定期精神分裂症患者来说是有效的。

1.3 对社会功能及就业情况的影响 随着时代的不断进步，对精神疾病患者的治疗模式也在发生改变，医院结合社区的模式得到提倡，治疗目的也更加注重患者社会功能的康复状况。国外一项研究表明[16]，大约80%的精神分裂症患者的社会功能受到影响。因此，要改善精神分裂症患者的认知功能，让他们重新回到社会和家庭中。一项国际、多中心、回顾性的研究[17]，纳入真实世界中90例精神分裂症患者使用PP1M治疗12个月，结果表明：与基线时相比，治疗结束时有超过一半的患者(53.3%)个人和社会表现(Personal and Social Performance,PSP)总评分至少提高7分(P<0.001)。最终11例患者PSP评分从中-重度(PSP评分为31～70分)功能损伤减轻到轻度甚至是无功能损伤(PSP评分≥71分)。该研究表明PP1M能够改善精神分裂症患者长期预后，提高患者日常生活质量(Quality of Life,QOL)。Magliocco F等[18]对32例精神分裂症患者进行为期12个月的认知功能评估，结果显示：第二代长效注射液治疗1年后患者神经认知功能显著改善，但不同类型的第二代长效注射液对神经认知功能改善情况比较，差异不存在统计学意义。此外，Ohnishi T等[4]使用社会和职业功能评估量表(Social and Occupational Functioning Assessment Scale,SOFAS)以及临床总体印象量表(Clinical Global Impression ,CGI)对1 319例注射PP1M的患者的就业状况进行评估，其结果显示：在观察期间，报告就业的患者比例显著增加，SOFAS及CGI评分均有显著改善，社会功能得到改善的患者百分比也显著增加，24.3%的患者在基线时从事某种工作，32.5%的患者在一年内就业，34.6%的患者在两年内就业，PP1M可以显著改善患者的社会功能及就业情况，但该研究未设计对照组，无法判定PP1M长效注射液对患者社会功能及就业情况的改善效果是否比口服药物更好。综上所述，PP1M可以改善精神分裂症患者社会功能，增加就业，改善认知功能，使患者可以回归家庭和社会。

1.4 在社区康复中的疗效 最新的流行病学调查显示，我国精神障碍患者终生患病率为0.75%,1个月患病率为0.61%[19]，精神分裂症患者住院率小于30%，经过住院治疗病情稳定后，大约80%的患者回到社区生活。社区精神卫生康复模式可以为精神分裂症患者提供相应的医疗服务，因此，采用科学合理的药物治疗结合社区康复措施对于提高患者社会功能以及生活质量具有重要意义。长效注射液与社区康复模式结合，可以增加社区中患者治疗的依从性，减少复发事件的发生次数，有利于精神分裂症患者恢复社会功能。在西方发达国家，社区精神卫生服务快速发展，与政府公共卫生部门相互协调，通过多学科、多部门合作，为精神障碍患者提供治疗、康复、社会服务、家庭支持等个体化服务。Latorre V等[20]研究观察2007～2017年社区中使用长效注射液和口服药物的精神分裂症患者，并对其住院次数、急诊次数和计划就诊次数等进行比较，评估其疗效。研究结果显示，使用长效注射液治疗的患者住院次数和急诊次数显著减少，而计划就诊次数增加。因此，在社区中推广使用长效注射液，可以减少复发事件，提高治疗依从性，同时也减轻了患者的经济负担。近年来，我国提倡“首发、复发住院治疗，康复管理回社区治疗”的理念，在我国部分地区(如上海市、云南省、广东省云浮市、成都市双流区)已经开展社区结合长效注射液治疗模式，提高了患者的治疗依从性，减少复发，防止社会功能减退，又大幅节约住院医疗费用、康复治疗费用和监护成本，一定程度上缓解了个人的经济压力。

2 安全性及不良反应

帕利哌酮是利培酮的代谢产物，二者药理学特点相似，通过拮抗5-羟色胺受体和多巴胺受体来发挥作用，而且对肾上腺受体、组胺受体也存在拮抗作用，但对胆碱受体亲和力低。因此，引起抗胆碱能不良反应及认知功能损害的可能性低。常见的不良反应见于体质量增加、泌乳素水平升高、锥体外系不良反应、失眠等症状。在Kramer M等[21]的研究中，旨在评估不同剂量的棕榈酸帕利哌酮注射液的安全性，将患者1∶1∶1随机分配棕榈酸帕利哌酮注射液50 mg当量组、棕榈酸帕利哌酮注射液100 mg当量组、安慰剂组，共有247例患者完成意向性治疗分析(Intetion-To-Treat,ITT)，棕榈酸帕利哌酮注射液组因紧急不良事件中断治疗的发生率(2%)低于安慰剂组(10%)；安慰剂组中类帕金森综合征不良反应发生率最低，而三组之间急性肌张力障碍、静坐不能、迟发性运动障碍等不良反应的发生率比较，差异无统计学意义。与安慰剂组相比，棕榈酸帕利哌酮注射液组平均体质量增加，但三组血脂、血糖等代谢指标均未见明显异常；棕榈酸帕利哌酮注射液组与心率加快和直立性低血压发生率相关。另有两项研究结果与之相似[9，22]。最近一项研究[23]，探讨PP1M引发相关不良反应与药动力学因素的相关性，在注射PP1M的172例患者中，44例发生不良反应的患者与128例未发生不良反应的患者在性别、年龄、吸烟、体质量指数、PP1M使用剂量、帕利哌酮血药浓度等方面比较，差异均没有统计学意义(P>0.05)；与未发生不良反应的患者相比，发生不良反应的患者注射间隔短；对注射PP1M的男性患者进行事后分析显示：发生不良反应的患者帕利哌酮血药浓度高。这也提示临床医生定期监测患者血药浓度，及时调整剂量，可以降低不良反应。对于延长注射间隔时间是否能减少不良反应，还需进一步研究。

3 卫生经济学

LAIs能提高患者治疗的依从性，减少复发。虽然其价格通常高于口服抗精神病药物，但长期治疗能够减少复发住院的次数，降低了整体治疗的成本，改善患者的社会功能，帮助其恢复劳动能力，缓解家庭经济压力。Pappa S等[24]进行了一项为期6年的镜像研究，评估PP1M治疗前3年和治疗后3年患者的住院率，结果表明：77%的患者持续注射PP1M 1年，66%的患者持续注射2年，55%的患者持续注射3年，持续注射3年的患者平均入院次数从1.44下降至0.53，平均卧床天数从93 d下降至29 d(P<0.001)；且在随后的3年随访中大部分患者仍继续使用PP1M，期间没有复发入院，极大程度上降低了复发所消耗的巨大经济成本。法国一项研究[25]评估了注射PP1M与PP3M的成本及效果，结果发现与PP1M相比，PP3M更具有优势，其质量调整生命年(Quality-Adjusted Life Years,QALYs)增量为0.123，并减少了治疗成本(药物获取、给药和监测)和复发等相关成本。在一项纵向回顾性研究中[26]，研究者评估使用棕榈酸帕利哌酮注射液或口服抗精神病药治疗的退伍军人的发病率比(Incidence Rate Ratios,IRRs)以及成本差异(Cost Differences,CDs)，以证实棕榈酸帕利哌酮注射液和口服抗精神病药物对医疗资源利用和成本的影响。结果显示，棕榈酸帕利哌酮注射液显著降低患者的全因住院率(IRR=0.89)，显著提高患者收入增加的可能性。Muser E等[27]对存在刑事司法介入史的精神分裂症患者进行成本效益分析，结果发现与口服抗精神病药相比，棕榈酸帕利哌酮注射液能够降低患者的住院率、刑事司法系统(Criminal Justice System ,CJS)事件及监禁发生率，从而节约非药物成本(非药物成本包括刑事司法系统事件、缓刑/假释/监狱转移/精神健康法庭、住院、急诊、门诊及紧急医疗服务所产生的成本)。综上所述，与口服药物相比，棕榈酸帕利哌酮注射液能降低药物或非药物成本，从而缓解巨大的经济压力。尽管棕榈酸帕利哌酮注射液的高价格阻碍其在临床的使用，但现有研究表明高处方成本可以与降低的住院费用相抵消[28]。从长期治疗花费来看，不管是PP1M，还是PP3M，其经济效益是可观的。

4 棕榈酸帕利哌酮注射液的使用态度

2009年棕榈酸帕利哌酮注射液在美国上市，目前其在世界上多个国家及地区得到应用，并于2011年获得了我国国家食品药品监督管理局批准，用于精神分裂症急性期和维持期的治疗。目前已经有一些患者使用并因此获益。但棕榈酸帕利哌酮注射液的处方率整体相对较低，其中最主要的原因是医生及患者对这类治疗的否定态度，他们主观上认为棕榈酸帕利哌酮注射液比口服药物更贵，不良反应更严重[29]。

4.1 患者的主观体验 中国台湾地区对使用棕榈酸帕利哌酮注射液的患者进行了定性研究，试图用生物-心理-社会模型来评价患者的主观体验，通过使用半结构化访谈获取患者的信息，其结果表明：大多数患者感觉注射后症状明显缓解，病情在较短的时间内得到控制，并且提高自我价值感，与家人能更和谐地相处，帮助其回归社会，能够胜任工作，处理好与他人的关系等；有少部分人认为嗜睡、注射部位疼痛影响该注射液的使用，但考虑其疗效，患者还是可以接受出现的不良反应。这些患者的主观体验可以在一定程度上改变临床医师对使用棕榈酸帕利哌酮注射液的态度[30]。

4.2 临床医生的态度 欧洲一项研究[31]通过问卷调查的方式分析临床医生对使用LAIs抗精神病药物治疗精神分裂症的态度，并探究影响LAIs处方态度的因素。研究发现，医生更愿意向患者介绍口服药物治疗的方案，但当有患者积极参与时，医生将LAIs作为首选治疗的可能性更大一些。其次，医生也会担心因不良反应而破坏治疗关系。Greer D等[32]研究发现，由药剂师对使用长效注射液的医护人员进行培训，可以提高其对正确用药的客观认识和信心，减少用药错误，也帮助转变医护人员对使用长效注射液的主观态度。

5 小结与展望

精神分裂症病程长、反复发作是迫切需要解决的问题。一项荟萃分析数据显示[33]，首发精神分裂症患者停药后加权1年复发率为77%，2年后上升到90%以上，而持续用药的患者平均复发率极低(大约为3%)，同时也降低了住院风险，直接或间接减少医疗成本。因此，想要改善患者的长期预后，增加依从性，减少复发最为重要，从发病早期开始持续不断的药物治疗可以达到这一目标。棕榈酸帕利哌酮注射液的使用不只限于急性发作期，在疾病的各个时期均可提高患者治疗的依从性，减少复发风险，早期使用对预后更好。本文从最新的文献中对棕榈酸帕利哌酮注射液的疗效、安全性、卫生经济学、使用态度等四个方面进行阐述。总的来说，棕榈酸帕利哌酮注射液的疗效优于口服药物治疗；在锥体外系、代谢、泌乳等常见不良反应方面，与口服药物相比并无差异，并未发现新的不良反应；尽管其价格高，但与口服药物相比，治疗的总体费用降低，而且我国各地陆续将PP3M纳入医保，减轻了患者的经济压力；医生的态度、医生与患者及家属的沟通影响了棕榈酸帕利哌酮注射液的使用，对于临床医生，应该对药物进行更加充分的了解，并客观地与患者及家属进行沟通，增加使用率。与国外相比，我国棕榈酸帕利哌酮注射液的使用率偏低，但随着国家将PP3M纳入医保政策的推行，未来将有更多患者从中受益。未来根据更长时间的随访，获得大量真实世界的数据，需要对其疗效及安全性做进一步研究。