安徽省间日疟传染率分析

白 迪，周武略，赵继军

(青岛大学复杂性科学研究所，山东 青岛 266071)

0 引言

疟疾(malaria)是一种由于按蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染疟原虫所引起的虫媒传染病[1]，寄生于人体的疟原虫共有4种，即间日疟原虫，三日疟原虫，恶性疟原虫和卵形疟原虫。其中间日疟原虫传播范围最广，恶性疟原虫致死率最高[2]。自20世纪50年代开始中国对疟疾逐步开展了有计划的全面防治，到20世纪末大部分地区的疟疾流行已得到控制[3]。虽然一些地区感染疟疾的病例维持在了较低的水平，甚至部分省份自2019年开始陆续通过了省级消除疟疾评估，但是这些地区的疟疾传播媒介按蚊仍普遍存在，疟疾传播的条件尚未消除[4]，仍有再次流行的风险。江苏省泗洪县在20世纪90年代疟疾发病数降低至历史最低水平后，于2000年再次暴发了疫情，这次暴发与从邻近省份输入的疟疾病例有关[5]。由于疟疾传播媒介的存在，输入病例易成为传染源，引起继发传播。此外对非洲高地疟疾的研究中发现，疟疾的传染率受降水量周期性变化的影响[6]。当降水量的年周期降低时，疟疾的传播程度逐渐增大。当满足一些特定条件的情况下，例如足够多的输入病例、未来某段时间气象因素的变化都有可能导致疟疾的重新暴发。

对疟疾在中国流行的研究中发现，疟疾的报告发病数与温度、降水量等因素有关。在气温接近26℃与27℃时疟疾的发病数相对较高[7-8]；疟疾发病数的时间序列与滞后0～3个月的降水量呈现强正相关，与滞后4～9个月的降水量呈负相关[9]。这些研究是对疟疾发病数与气候因素之间的相关性研究。中国本地出现的疟疾类型主要是间日疟，其传播媒介为中华按蚊[10]。相对于非洲高地关于冈比亚按蚊传播恶性疟传染率的研究，中国通过中华按蚊传播间日疟传染率的研究极其有限。传染率是疾病传播特性中的一个重要参数，决定了疾病流行的程度(即发病数的高低)和流行的周期。本文以安徽省2004～2009年流行的间日疟为例，分析间日疟的传播动态，包括传染率和传染率季节性。

安徽省在地理位置上处于中国东南部，为亚热带和暖温带过渡气候，四季分明，适宜间日疟传播媒介中华按蚊的繁殖，曾多次暴发间日疟疫情[11]。2005～2015年间，安徽省间日疟累计发病数达59 752例，居全国首位，占全国累计间日疟发病数的51.39%[12]。本文将在研究安徽省间日疟传播动态的基础上，分析气候因素包括温度、降水量对通过中华按蚊传播的间日疟传染率的影响。本文的研究结果为进一步预测间日疟在一个地区消除后重新暴发的可能性以及影响暴发的条件等方面的研究提供指导。

1 数据

本文从中国疾病预防控制中心(www.phsciencedata.cn)获得安徽省2004～2009年各月间日疟的发病数。从安徽省统计局(http://tjj.ah.gov.cn/tjjweb/web/index.jsp)获得2004～2009年安徽省人口出生率、死亡率。从中国气象数据网(http://data.cma.cn/user/toLogin.html)获得安徽省各地级市气象站点2004～2009年温度、降水量的数据。

2 方法

建立Susceptible Infected Recovered-Susceptible Infected(SIR-SI)模型估算间日疟传染率矩阵并分析传染率的季节性，进一步通过多元线性回归模型分析影响间日疟传染率的因素。

2.1 SIR-SI模型估算传染率

图1 SIR-SI模型示意图

为研究安徽省间日疟的传播特性，我们建立病毒通过蚊子叮咬在人与蚊子之间传播间日疟的SIR-SI仓室模型。仓室模型是由微分方程构成的确定性建模方法。对于蚊媒传播的疾病来说，仓室模型将人群和蚊群分为几种不同类型，每种类型作为一个“仓室”存在。本文中的模型包括两个部分，SIR部分描述人类易感者(Sh)、感染者(Ih)、恢复者(Rh)各仓室中人群数量的动态，SI部分描述蚊子易感(Sm)、感染(Im)各仓室中蚊子数量的动态。由于蚊子的生命周期较短，在这里我们只考虑人类从感染到恢复，因此蚊子没有恢复者仓室[13-14]。模型的传播机制如图1所示。

(1)

其中Xh，Yh，Zh和Nh分别表示t时刻人类易感者，感染者，恢复者和所有人类的数量，Xm，Ym和Nm分别表示t时刻易感蚊子，感染蚊子和所有蚊子的数量。r是蚊子叮咬率，Thm(≤1)是受感染的蚊子叮咬易感者后易感者被感染的概率，Tmh(≤1)是易感蚊子叮咬感染者后蚊子被感染的概率。γh是人的恢复率；νh是人的总出生率，νm是蚊子的总出生率；μh是人的死亡率，μm是蚊子的死亡率。参数值的设置见表1。

表1 参数取值

对于虫媒传播的传染病(如疟疾、登革热)，传染率季节性起到了非常重要的作用。在这里我们考虑将模型中的季节性表示为蚊子叮咬率r，r是关于时间t的函数[13]：

r(t)=r0(1-r1cos(ωt+φ))

(2)

其中，r0是蚊子的平均叮咬率，ω是驱动频率，φ是相位，r1是蚊子季节性叮咬率。

模型(1)中的传染率矩阵为

(3)

通过最小化根据模型所得的数据与实际数据差值的平方和，即最小二乘法来得到最佳参数r0和r1的值，具体公式为

(4)

其中，DIi(t)为t时刻安徽省间日疟的实际数据，PIi(t)为t时刻根据模型仿真得到的数据，T为仿真时长。利用R语言进行数据整理并建立模型，获取使Sr最小的参数r0和r1，即是模型所估计的最佳参数值。

为了更准确地了解间日疟传播的动态范围，我们计算基本再生数R0。基本再生数R0是一项重要的流行病学指标，预示着疾病传播的潜在危险程度和控制的难易程度[19]。对于间日疟来说，R0是指一只被感染的蚊子会产生二次感染的数量。基本再生数R0=1就是间日疟流行与不流行的临界水平，当R0>1时，即1个病例至少传播产生1个继发病例时，间日疟才可以继续传播下去，否则传播将趋向终止[20]。根据式(1)的均衡状态，可以推导出间日疟的基本再生数为

(5)

2.2 多元线性回归模型分析传染率影响因素

本文选取安徽省所有地级市气象站点的月气温和降水量两个因素的数值并分别求平均，与模型估计出的蚊子叮咬率进行回归分析，由于温度和降水量具有不同的量纲单位，为了消除指标之间的量纲影响，我们对两者进行数据标准化处理，保证温度和降水量处于同一数量级，适合进行综合对比评价。多元线性回归函数为

r(t)=aTemperature(t)+bRain(t)+c+ε

(6)

其中，蚊子叮咬率r(t)为响应变量，a、b为回归系数，c为回归常数，温度Temperature(t)和降水量Rain(t)为回归因子，ε是均值为零且方差不可观测的随机变量，称为误差项。

3 结果

应用最小二乘法对SIR-SI模型的参数进行估计，得出安徽省间日疟的蚊子平均叮咬率r0为4.27e-06，季节性叮咬率r1为42.4%，相位φ为0.000 3。将蚊子叮咬r(t)带入到传染率矩阵中，即：

(7)

观察到传染率在每年的6、7月最高，12、1月最低。

对比模型仿真结果和实际数据，我们发现模型结果与安徽省2004～2009年间日疟发病趋势基本符合，且具有每年7～10月发病季节高峰的特点(见图2)，但模型仿真结果与实际数据仍存在一定偏差。

将r0代入到式(5)中，计算出基本再生数R0的值为1.22。R0>1说明间日疟在一定程度上流行，并观察到发病数具有年周期性的特征。

多元线性回归模型的结果表明温度和降水量对间日疟的蚊子叮咬率均有显著影响，决定系数R2=0.73。其中温度(℃)的回归系数为2.609e-06(p=7.23e-11)，降水量(mm)的回归系数为9.951e-07(p=0.004)，温度的变化对于蚊子叮咬率的影响更显著。此外由于温度和降水量的方差膨胀因子VIF小于5，因此不存在显著的共线性。

模型仿真结果与实际发病数的比较，-o-为实际值，——黑色为预测值。图2 SIR-SI模型仿真结果

图3 安徽省间日疟预测感染者数(a)与预测易感者数(b)

图4 安徽省间日疟年报告发病数

假设2009年以后对间日疟没有进一步的控制措施，根据估计出的传染率值应用SIR-SI模型对发病数趋势进行预测，观察到在2018年后间日疟感染者人数维持在较低的状态，在2034年后开始增加并于2048年达到峰值后又逐渐下降。预测的感染者人数不仅呈现出每年一个周期的特点，还存在多年一次大周期的特点(见图3a)。在年感染者人数处于低谷期间，易感者人数则不断累计，直至达到一定数值，感染者人数的均值和变化幅度又开始逐渐增加(见图3b)。20世纪末的安徽省间日疟年发病数呈现过再次上升的特点，在1993～1999年发病数较低，自2000年开始，间日疟年发病数又不断增加(见图4)。

4 讨论

本文以安徽省间日疟为例，估算蚊子叮咬率、间日疟的传染率以及它们的季节性，并进一步分析传染率发生季节性变化的影响因素。采用人类与蚊子相耦合的SIR-SI模型对间日疟的传播动态建模，估算随时间变化的蚊子叮咬率以及传染率。并进一步建立多元线性回归模型探究温度和降水量对蚊子叮咬率和间日疟传染率的影响。根据对安徽省间日疟传染率的分析结果，我们发现间日疟的传染率在一年中存在大幅度变化(变化幅度为42.4%)，传染率在在6、7月最高，在12、1月最低。传染病的传染率季节性形成了发病数的周期性[13]，因而间日疟发病数的年周期性波动是由较高的传染率的季节性导致的。一些儿童传染病的传染率峰值早于发病数峰值若干星期或若干月[21]。本文研究发现，通过中华按蚊传播的间日疟的传染率峰值也有类似的现象。间日疟的蚊子叮咬率和传染率又受温度和降水量变化的影响，其中温度对间日疟传染率的影响更大。有研究表明，温度对中华按蚊的影响包括多个方面，例如繁殖、生存、活动行为等[22-23]。此外温度对中华按蚊的吸血行为也存在显著影响，在中华按蚊传播间日疟的温度范围内，随着温度的升高，雌蚊的叮咬频率逐渐增加[24]。本文通过具有年季节性变化的叮咬率这个参数考虑了中华按蚊个体的叮咬频率和中华按蚊数量变化对整体叮咬率的影响。

本文的研究结果显示，间日疟易感者人数存在多年周期性的变化趋势，从而形成间日疟感染者数多年的大周期。虽然间日疟的感染者数能够在多年维持较低的水平，但在易感者人数不断累积并达到一定数量时，感染者数又会逐年增加，这能够解释90年代末安徽省间日疟在保持若干年较低发病数后又逐年大幅增加的现象。值得注意的是90年代间日疟开始保持较低的年发病数(<2 000)，至2000年发病数开始快速增加，保持较低发病数的时间长度为6年。本文的仿真结果显示，2016年后间日疟被感染人数也呈现类似的结果，但不同点是仿真结果在2016年后有更长的时间(约20年)处于较低发病数的状态。考虑可能的原因是2016年后对间日疟的控制措施优于90年代，降低了传染率，这使得间日疟的传播速度相较于90年代更慢，因此2016年后间日疟保持较低年发病数的时间更长。

本文中模型估计出的发病数与实际报告数据有一定偏差，产生的原因可能来自以下三个方面：1)最小二乘法对未知参数值的估计具有局限性，且仿真结果受初始值的影响较大，因此估计出的参数值并不一定是最优，未来我们考虑应用马尔科夫蒙特卡洛方法(Markov chain Monte Carlo，MCMC)进行估计，得到更为准确的参数值；2)间日疟的传播动态实际上更接近于随机过程。本文所使用的是确定性模型，该模型能够在长时间内抓住间日疟传播动态的主要特征与总体趋势，但对于具体年份上缺乏较好的描述。3)为了便于估计，我们没有考虑各年间日疟报告率的差异，报告率的差异会影响实际的发病数的多少。

安徽省作为中国间日疟疫情不稳定的省份[11]，自90年代以来通过系列灭蚊措施，有效控制了间日疟疫情，但是2000年后间日疟发病数逐年上升并于2006年达到最高。2007年8月起安徽省在沿淮北地区的间日疟重点防治县实施预防服药并采取多项综合防治措施保证了间日疟发病数稳步下降[25]。尽管通过人工干预取得了消除间日疟的阶段性胜利，但是由于传播媒介中华按蚊的存在以及间日疟可在人体内长期休眠等原因[26]，本地病例反复出现的风险依旧存在，因此我们要保持对间日疟的监测，在通过省级消除疟疾评估后仍要严防输入再传播，进一步防止本地疫情的反弹。此外据《第三次气候变化国家评估报告》显示，中国气候变暖速率高于全球平均值。未来80年中国陆地区域增温幅度将达到1.3～5.0℃[27]。由于温度升高显著增加间日疟的传染率，输入性病例的增加以及累计的高易感者人数在增高的传染率情况下是否会引起间日疟的重新暴发是我们未来将要研究的内容。