白血病合并感染患者细菌分布、耐药情况及死亡危险因素分析

沈子园，康海全，桑 威，闫冬梅

(1.徐州医科大学公共卫生学院 流行病与卫生统计学系，江苏 徐州 221004；2.徐州医科大学附属医院 a.检验科; b.血液科, 江苏 徐州 221002)

白血病是一种造血干细胞恶性克隆性疾病，根据白血病细胞的成熟程度和自然病程可分为急性白血病和慢性白血病。慢性白血病起病缓慢，患者可能会出现乏力、疲倦、面色苍白、盗汗、淋巴结和脾脏肿大等表现；急性白血病可能会出现贫血、发热和感染等表现[1]。白血病本身及治疗(化学治疗)均可造成正常白细胞减少，尤其是中性粒细胞，使患者易发生严重的感染，增加死亡风险，同时增加医务人员工作量，给患者及社会造成重大的经济负担[2]。我国白血病发病率为2.76/10万，在恶性肿瘤死亡率中居第6位(男性)和第8位(女性)[3]。本研究旨在探讨白血病合并感染患者细菌分布、耐药情况及死亡危险因素分析。

1 资料与方法

1.1病例选择 选取2015年1月-2019年12月于徐州医科大学附属医院住院治疗的白血病合并感染患者168例，男性84例，女性84例，中位年龄48岁。患者均经骨髓细胞学和白血病免疫分型或融合基因检测确诊为相应的白血病类型[4]。根据发热、畏寒、咳嗽、咳痰、乏力等临床症状，进行血常规、影像学和病原学检查。细菌培养是判断细菌感染的金标准，而真菌G实验和GM实验阳性可以提示真菌感染。此外，所有患者均接受常规的化学治疗，包括DA(柔红霉素+阿糖胞苷)、IA(去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷)、VDCP(长春新碱柔红霉素、环磷酰胺、强的松)、FCR(利妥昔单抗联合氟达拉滨、环磷酰胺)等治疗方案。

1.2培养与鉴定 标本培养和接种参照《全国临床检验操作规程》进行操作。所有菌株应用基质辅助激光解吸电离-飞行时间质谱鉴定仪(Matrix-Assisted Laser Desorption/ Ionization Time of Flight Mass Spectrometry, MALDI-TOF MS)进行鉴定。

1.3药敏试验 药物敏感实验使用Vitek 2 Compact细菌药物敏感分析系统进行分析，药物敏感实验结果判断参照2019版临床和实验室标准协会(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)相关标准执行。质控菌株为金黄色葡萄球菌ATCC25923、大肠埃希菌ATCC25922和肺炎克雷伯菌ATCC700603。

1.4统计学方法 采用WHONET 5.6软件进行统计分析，分析细菌种类及耐药情况。应用SPSS 19.0软件进行统计描述和分析，采用χ2检验或Fisher确切概率法比较不同特征白血病合并感染患者的病死率；单因素分析中有统计学意义的变量，采用Logistic回归(向前法)进行多因素分析。检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1病因分布 白血病合并感染患者168例共住院212例次，其中急性髓系白血病86例(51.2%)，急性淋巴细胞白血病39例(23.2%)，见表1。慢性髓系白血病合并感染8例，其中慢性期5例：发生支气管炎2例、肺炎1例、阑尾炎1例、牙龈脓肿1例；慢粒急淋变发生肛周感染1例；慢粒转急性髓系白血病发生肺部感染2例。

表1 病因分布比较

2.2菌株的标本分布 从白血病合并细菌感染患者168例的血液、痰、尿液、脓液、分泌物等各种临床标本中共分离菌株472例，所分离菌株在各类标本中，以痰及血液所占比例较高分别为40.3%和36.7%，见表2。

表2 检出菌株的标本分布

2.3病原菌分布 所有患者共分离出细菌472株，其中革兰阴性菌345株(73.1%)，革兰阳性菌127株(26.9%)。分离出的前3位细菌分别为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌，见表3。

表3 患者病原菌分布

2.4病原菌耐药情况

2.4.1主要革兰阳性菌耐药情况 葡萄球菌属中以金黄色葡萄球菌为主，金黄色葡萄球菌对苯唑西林的耐药率为50.0%，葡萄球菌属中未发现万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺等耐药株。肠球菌属中以屎肠球菌和粪肠球菌为主，肠球菌对莫西沙星的耐药率高达100.0%，对替考拉宁等未产生耐药，见表4。

2.4.2主要革兰阴性菌耐药情况 大肠埃希菌对头孢噻肟、头孢西丁等的耐药率均高于50.0%，对头孢曲松耐药率高达100.0%。铜绿假单胞菌对头孢唑啉、头孢西丁的耐药率高达100.0%，对美罗培南的耐药率为16.7%。鲍曼不动杆菌对头孢唑啉、环丙沙星和妥布霉素的耐药率也高达100.0%，对哌拉西林未产生耐药。肺炎克雷伯菌对头孢噻肟的耐药率高达96.1%，但对庆大霉素和哌拉西林耐药率较低，见表5。

表4 主要革兰阳性菌耐药情况

表5 主要革兰阴性菌耐药情况

2.5患者死亡因素分析 白血病合并细菌感染患者168例中死亡22例(13.1%)。BMI、血清球蛋白水平、血清白蛋白水平、铜绿假单胞菌感染、大肠埃希菌、嗜麦芽窄食单胞菌感染等与患者病死率相关，见表6。多因素分析结果表明血清白蛋白水平和嗜麦芽窄食单胞菌感染是白血病合并细菌感染患者死亡的独立危险因素，见表7。

3 讨 论

白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病，不同病理分型患者临床表现不同。白血病可能是由病毒感染、电离辐射等多种因素引起，与患者免疫功能相关，此外，染色体异常的先天性疾病患者的白血病发病率也相对较高[5]。临床上，白血病并无太多特异性表现，患者发病后，白细胞含量明显升高、中性粒细胞减少，同时化疗等因素亦导致粒细胞的缺乏，机体免疫力的降低，使患者容易发生严重的感染。感染是白血病患者最常见的死亡原因之一[6]。

本研究纳入白血病合并感染患者168例，共住院212例次，共分离出细菌472株，其中革兰阴性菌345株(73.1%)，以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌为主，与韦杰敏等[7]的研究结果基本一致。革兰阳性菌127株(26.9%)，以人葡萄球菌、肠球菌和表皮葡萄球菌为主，与以往研究结果相同[8-10]。大肠埃希菌对头孢曲松的耐药率高达100.0%，对复方新诺明的耐药率高达87.5%，但本研究发现其对头孢呋辛和哌拉西林耐药性较低，对亚胺培南和阿米卡星未产生耐药[11]。肺炎克雷伯菌对头孢曲松的耐药率也高达100%，对哌拉西林和庆大霉素耐药性较低，且本研究中未发现亚胺培南耐药株[12]。本研究结果表明，肠球菌对利奈唑胺的耐药率为20.0%。目前已明确的肠球菌对利奈唑胺的耐药机制主要包括23SrRNA的V区突变，L3、L4核糖体蛋白氨基酸突变和多重耐药基因cfr介导的耐药等[13]。有研究报道，2007-2014年粪肠球菌对利奈唑胺的耐药率为0～0.8%，有上升趋势；屎肠球菌对利奈唑胺的耐药率波动在0～0.4%[14-16]。

表6 存活组和死亡组患者组间差异比较

表7 白血病合并细菌感染患者死亡多因素分析

本研究结果表明，血清球蛋白水平(本院免疫球蛋白参考范围为20～40 g/L)对白血病合并细菌感染患者的生存结局有影响，球蛋白的升高有可能造成血液黏滞度升高、血栓形成危险增加、加重感染、增加免疫性疾病的发生[17-19]。多因素分析结果表明，血清白蛋白和嗜麦芽窄食单胞菌感染是白血病合并细菌感染患者死亡的独立危险因素，血清白蛋白水平过低的患者生存情况较差。嗜麦芽窄食单胞菌是重要的医源性感染菌，该菌主要引起呼吸道感染，随着广谱抗菌药物的大量使用和侵入性操作的不断增多, 该菌的分离率逐年上升[20]。应加强对患者的护理，减少侵入性操作，以减少嗜麦芽窄食单胞菌感染发生率。

本研究结果表明，大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌是白血病合并细菌感染患者的主要致病菌，嗜麦芽窄食单胞菌是白血病合并细菌感染患者的死亡危险因素。总之，白血病患者感染发生率高，致病菌株多种多样，且致病菌以革兰阴性杆菌最为常见，通过血液、痰、尿液等标本培养及相关药敏试验，无论是对初次感染的经验性治疗，还是后期针对病原菌的抗感染治疗都有重要的临床指导意义。