早期胃癌内镜黏膜下剥离术后出血的危险因素分析

芦迅达，冯志杰，纪晨光，尹凯歌，刘 丽

(河北医科大学第二医院 消化内科 ，河北 石家庄 050000)

依据中国最新恶性肿瘤流行病学数据，胃癌(gastric carcinoma, GC) 为全国发病率排名第三位的恶性肿瘤，是一种常见的、严重威胁人类健康的消化系统恶性肿瘤。在我国胃癌的发病率呈逐年上升的趋势，且病死率较高。早期胃癌主要是指肿瘤局限在黏膜或黏膜下层，且不管病灶的大小及是否有淋巴结转移情况。

随着内镜技术的发展，早期胃癌的治疗已由外科手术逐渐被内镜下治疗所取代。相对于外科手术，内镜治疗有创伤性小、恢复更快、住院时间短等优点，而其中最具代表性的则为内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)及内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection， EMR)。ESD是在EMR的基础上发展而来的新技术，使用黏膜切开刀进行黏膜切开和黏膜下剥离；相对于EMR，ESD拥有更高的治愈率、更低的复发率且不受肿瘤大小的限制，这使得ESD被广泛应用于早期胃癌的治疗。然而ESD对内镜医师的技术要求更高，同时需要更长的手术时间，这增加了ESD的并发症风险。

术后出血是ESD常见的并发症之一，常表现为黑便和呕血，由于ESD术后人工溃疡的创面常较大，部分出血量大、出血速度快者可出现失血性休克、昏迷，处理不当可危及生命。既往研究资料显示[1-3]，ESD术后出血发生率达1.9%～13.0%。术后出血多需要内镜下止血，这延长了患者的住院时间、提高了住院费用、并影响了患者预后。术后出血可进一步分为ESD术后48小时内的早期出血和48小时以后的晚期出血[4]，即便是术后1周后这种出血风险依然存在。ESD作为目前治疗早期胃癌的首选治疗方法之一，术后出血因其不可预见性严重影响了患者的术后恢复以及治疗预期。本研究通过统计分析早期胃癌ESD术后出血的危险因素，旨在对早期胃癌患者ESD术后出血进行早期预测并早期干预。

1 资料与方法

1.1病例选择 本文为回顾性研究，收集2017年1月至2021年2月于河北医科大学第二医院内镜室行ESD且术后病理为早期胃癌的患者共计281例，依据是否出现术后出血分为对照组及术后出血组。所有患者均行ESD；符合适应证且无禁忌证；已签署知情同意书；临床资料完整。

1.2资料收集与评价指标 回顾既往史、住院病历、病理结果、内镜报告等资料；详细记录患者性别、年龄、术前是否有抗血小板药物的服用史、是否合并高血压、是否合并糖尿病、是否合并缺血性血管病、肿瘤部位、内镜下大体分型、组织学类型、肿瘤直径、手术时间、是否合并溃疡、是否合并脉管浸润、是否为整块切除、是否为完全切除、是否出现术后出血及术后出血时间等信息。

大体分型依据巴黎分型[5]。分类如下：(1)0-Ⅰ(隆起型)：明显的隆起病灶。(2)0-Ⅱ(表面型)：隆起或凹陷不明显。①0-Ⅱa(表面隆起型)：形成较低的隆起。②0-Ⅱb(表面平坦型)：未超过正常黏膜凸凹的隆起或凹陷。③0-Ⅱc(表面凹陷型)：仅糜烂，黏膜的浅凹陷。(3)0-Ⅲ(凹陷型)：明显的凹陷病灶。组织学分型分为早期胃癌、高级别上皮内瘤变。肿瘤浸润深度以肿瘤病灶浸润的最深度为准，分为黏膜内癌(M)及黏膜下癌(SM)。如果肿瘤已浸润黏膜下层，则需测量病灶最底部至黏膜肌层下缘的距离，小于500 μm则定义为SM1，大于等于500 μm则为SM2。

1.3定义与术语 (1)早期胃癌：病灶局限且深度不超过黏膜下层的胃癌，无论有无局部淋巴结转移。(2)术后出血定义[6]:指内镜治疗术后出血且需要再次行内镜下止血的情况。一般具备以下至少2项者即可诊断：①症状：呕血、黑便、头晕等症状；②内镜治疗前后血红蛋白(HGB)下降 > 20 g/L；③内镜治疗前后血压下降>20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa) 或心率增加>20 次/min；④胃镜检查提示 ESD 术后溃疡出血。(3)整块切除：病灶在内镜下整块切除，并获得单块标本。(4)完全切除:水平和垂直切缘均为阴性的整块切除。(5)治愈性切除:达到完全切除且无淋巴结转移风险。

1.4统计学分析 所有数据均应用SPSS 25.0进行统计学分析，计数资料以例(%)表示。单因素分析中，所有分类变量运用χ2检验。多因素分析中采用Logistic回归分析早期胃癌患者ESD术后出血的危险因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1术后出血情况 281例早期胃癌患者中共发生术后出血16例(5.69%)，出血时间为术后第1日至术后第9日。ESD术后24小时内出血8例(50%)，48小时内出血10例(62.5%)。其中1例于术后48小时内连续出血2次，失血性休克1例，均于内镜下止血成功。

2.2两组一般资料比较 术后出血组与未出血组在性别、年龄、是否合并高血压、是否合并糖尿病、是否合并缺血性血管病方面差异无统计学意义(P>0.05), 而在是否术前应用抗血小板药物方面，术后出血组的应用率高于对照组(P<0.05)，见表1。

2.3两组内镜及病理特征比较 术后出血组与未出血组在大体分型、病变部位、浸润深度、组织学类型、是否脉管浸润、是否整块切除、是否完全切除方面差异无统计学意义(P>0.05)，而在手术时间、是否合并溃疡方面差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组内镜及病理特征比较[例(%)]

2.4多因素Logstic回归分析早期胃癌患者术后出血的危险因素 是否术前曾有抗血小板药物服用史、手术时间≥2小时、是否合并溃疡的显著性水平低于0.05，因此将上述变量纳入多因素逻辑回归模型。多因素Logstic回归分析表明，术前有抗血小板药物服用史、手术时间≥2小时、合并溃疡是早期胃癌患者ESD术后出血的独立危险因素，见表3。

表3 早期胃癌患者ESD术后出血多因素Logstic回归分析

3 讨 论

胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一。既往认为外科手术是唯一的根治性治疗方法，随着内镜技术的提高以及新辅助治疗的实施，早期胃癌的5年生存率可达95%以上。ESD在治疗早期胃癌方面优于其他内镜方法，ESD的优势在于更容易获得完整的标本、且不受肿瘤大小的限制。这使我们可以得到更精确的组织学检查，并可以防止局部复发。然而，这种手术需要很高的技术水平和较长的手术时间，而且比EMR有更多的并发症。

出血是ESD术常见的并发症，ESD相关的出血一般分为术中出血和术后出血。ESD术后48小时内出现的出血一般定义为早期术后出血，ESD术后48小时后的出血则定义为晚期出血。

术后溃疡血管暴露是术后出血的常见原因，当溃疡底部的血管由于蠕动的物理刺激或化学刺激(例如胆汁返流)而破裂时，就会发生术后延迟性出血[7]。为了预防迟发性出血的发生，在ESD病变切除后发生的人工溃疡的基础上对暴露的血管进行预防性凝血是非常有用的[7]。Takizawa等[8]发现，在ESD后凝固溃疡底部暴露的血管，即所谓的ESD后凝血预防疗法，可以降低延迟出血的风险。也有研究[9]通过多普勒血流检测后，发现在ESD病灶切除后通过电凝溃疡底部的血管，可以降低延迟性出血的风险，并可以避免对没有血流的血管进行不必要的热凝。本研究中尽管应用了预防性电凝的止血措施，早期胃癌患者ESD术后出血率仍达到了5.69%，这代表着仍需要其他措施来预防术后出血。

本研究结果显示，ESD术后出血有50%出现在术后24小时内，但在此节点是否需要对所有行ESD术的患者实施术后内镜复查目前仍存在争议，应依据患者术后的出血风险来评估患者是否需要行内镜检查[10]。Ono等[11]在一项回顾性分析中，于术后第2天对所有早期胃癌并行ESD的患者复查内镜后发现，人工溃疡表现为Forrest Ⅰa或Ⅰb的患者后续迟发性出血率明显高于Forrest Ⅱa、Ⅱb或Ⅲ患者。Forrest分级在未来可能也会成为评价出血风险的预测因子之一。

本研究结果表明，手术时间的延长会导致术后出血风险增加，此结论与我国最新指南[12]推荐基本一致, 但由于我院样本中胃ESD术操作时间普遍大于1 h，故未选取1 h为研究节点。有研究显示，病灶合并溃疡、瘢痕，常会导致所需手术时间较长的疑难ESD术出现[13]，与本研究结论基本相符。本研究的另一个结论，术前曾应用抗血小板药物会增加ESD术后出血风险。由于我院术前准备均要求患者在术前1周停止服用抗血小板药物，故仅依据抗血小板药物服用史进行分组分析。目前研究显示术前单独应用小剂量阿司匹林不增加ESD术后的出血风险[14]，本研究中的抗血小板药物方案均为单独服用阿司匹林，未收集到其他抗血小板药物方案(如：单独或联用氯吡格雷[15])且没有将抗凝药物(如：低分子肝素、利伐沙班、华法林)的应用史列入研究指标，对此可能还需进一步的观察。由于抗血小板药物的出血风险及使用必要性上存在矛盾，术前抗凝及抗血小板药物的使用一直以来都困扰着众多术者，日本抗凝指南[16]建议术前充分评估患者的血栓栓塞风险并进行个体化的抗凝及抗血小板药物管理，并建议血栓栓塞的低危患者于术前3～5 d停用阿司匹林即可，是否可运用于ESD患者的术前抗血小板管理还需进一步实践验证。

除外上述已提及的研究指标，国内外亦有研究表明，肿瘤直径大于30 mm[17-18]、肿瘤位置、合并高血压等研究指标可能影响ESD术后出血率，故本研究选取了上述指标进行分析。一般情况下肿瘤直径越大，需要剥离的病灶面积越大，进而所需的手术时间越长，Kim等[13]的回顾性研究也得出了较大肿瘤直径会导致所需的手术时间延长。本研究虽然得出了手术时间与术后出血风险存在关系，但没有得出肿瘤直径与出血风险的结果。研究结果[17]显示，胃下部肿瘤的术后出血率显著高于胃中上部。出现这种结果的原因一方面是因为胆汁反流及胃窦蠕动，另一个可能的原因是胃上部1/3的肿瘤更容易在ESD术中出现出血，而术中电凝会降低此部位的术后出血率，故导致胃下部术后出血率更高[8]。未得出相应结果的原因可能是因为本研究中胃下部1/3手术的样本量相对较少。Ebi等[19]的研究显示，高血压是ESD术后出血的独立危险因素。由于本研究并未收录患者术前、术中及术后的血压水平，亦没有依据血压水平对高血压患者进行分级分析，存在误差的可能性；对于高血压患者的术前血压管理也是影响数据结果的可能原因。

有分析得出，ESD术者的操作经验、是否透析也是增加ESD术后出血风险的可能因素，未收录上述指标的原因：透析患者理论上出血风险较高可能无法通过术前评估；本研究中术者相对固定且操作经验丰富。

对于迟发性出血的处理，最新的专家共识[12]推荐首选内镜下止血，同时静脉应用大剂量PPI类药物。由于ESD导致人工溃疡的产生，而较低的pH值不利于溃疡的愈合且容易溶解血凝块，推荐ESD术后常规应用PPI类抑酸药物，推荐疗程为4～8周[6]，并可依据患者是否合并其他高危因素酌情加量。

本研究局限性有如下几点：①总样本量小。我院自2017年起开展ESD术，2017年前手术量相对较低。②本研究为单中心回顾性研究，仅收录我院消化内科的患者数据，结果可能存在局限性。③部分研究指标未纳入研究。

综上所述，手术时间长、术前曾应用抗血小板药物、合并溃疡是早期胃癌患者ESD术后出血的独立危险因素。对于具有以上危险因素的早期胃癌患者，应引起重视以预防术后出血的发生。