真武汤加减治疗心力衰竭伴利尿剂抵抗Meta分析

邹吉涛,钱舒乐,刘建和,王建国

(1.湖南中医药大学,湖南 长沙410208;2.湖南中医药大学第一附属医院,湖南 长沙410007;3.浙江省立同德医院,浙江 杭州310000)

心力衰竭是多种原因导致心脏结构或功能发生障碍引起的一组复杂临床综合征,主要表现为呼吸困难或乏力、液体潴留,是各种心血管疾病的终末状态,其患病率高、病情重、预后差[1]。利尿剂是目前唯一可充分且有效控制液体潴留的药物,其在心衰的常规治疗中必不可少[2]。但随着利尿剂的广泛使用,临床发现约有38%的患者尽管使用了大剂量的利尿剂[3],仍无法充分控制液体潴留,即出现利尿剂抵抗[4]。且利尿剂抵抗是心衰患者总死亡率、猝死及泵衰竭所致死亡的独立相关因素[5],因此寻求有效安全的治疗方法以改善利尿剂抵抗已成为重要课题。

对于心力衰竭伴利尿剂抵抗患者的治疗,主要包括限制钠的摄入,增加袢利尿剂剂量或更换种类,更改为静脉剂型,联合应用不同种类的利尿剂,联用血管加压素V2受体拮抗剂,联用改善肾血流的药物及超滤等[6]。另有研究[7-8]显示,中医药对改善心力衰竭伴利尿剂抵抗有明显作用,其中许多临床研究试验组均采用了真武汤加减[7],并证明运用真武汤加减方治疗心力衰竭伴利尿剂抵抗,可减轻患者水肿症状、增加尿量、改善心衰,相比于单纯西医治疗效果更佳,且安全性高。鉴于此,本研究通过Meta分析,系统评价真武汤加减治疗心力衰竭伴利尿剂抵抗患者的随机对照试验(RCT),比较其有效性与安全性,旨在为中医药治疗本病提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验(RCT)中、英文文献,无论其是否采用盲法。

1.1.2 研究对象 心力衰竭伴利尿剂抵抗患者,文献纳入的病例符合心力衰竭诊断标准[1],并明确提出利尿剂抵抗的诊断标准。

1.1.3 干预措施 通过阅读全文明确方药组成,纳入真武汤加减方作为干预措施的文献。试验组:真武汤加减方联合常规西药治疗;对照组:常规西药治疗。

1.1.4 结局指标 24 h尿量;体质量变化;B型利钠肽(BNP);N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP);左室射血分数(LVEF);疗效评价包括NYHA心功能分级、心衰症状疗效判定标准(Lee氏评分)、中医证候积分改善情况。

1.1.5 排除标准 非随机对照研究及个案报道;重复发表的研究;无法准确提取或数据缺失的文献。

1.2 研究方法

1.2.1 检索策略 计算机检索Pub Med、中国生物医学文献数据库、CNKI中国期刊全文数据库、万方数据库、VIP维普数据库从建库至2020年10月以前发表的相关参考文献。检索词包括“心力衰竭”“利尿剂抵抗”“中医药”“真武汤”“Heart Failure”“Diuretic Resistance”“Chinese Medicine”“Zhenwu Decoction”等。

1.2.2 数据提取 由2名研究者各自筛选文献,提取数据,并相互核查,如有不同意见,则通过第3名研究者参与讨论解决。数据提取表包括:一般信息(包括作者姓名、发表年份)、样本量、各组干预措施、所关注的结局指标、安全性。

1.2.3 文献质量评价 根据Cochrane评价手册对纳入文献进行偏倚风险评估,内容主要包括:分配序列产生、分配方案隐藏、对受试者及干预提供者施盲、对结果评价者施盲、结果数据完整性、选择性报告结果[9]。

1.2.4 统计分析 使用Rev Man 5.3软件进行数据处理。二分类变量使用比值比(OR),连续性变量使用加权均方差(WMD),所有结果以95%置信区间(CI)为效应值。通过χ2检验和I2检验评估研究之间的统计学异质性,若P≥0.1,I2<50%,认为异质性较小,采用固定效应模型(FEM)进行分析,若P<0.1,I2≥50%,认为异质性较大,则采用随机效应模型(REM)进行分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过数据库检索获得201篇文献,导入NoteExpress,剔除重复文献47篇,阅读题目及摘要后剔除非随机对照试验文献121篇,通过进一步全文阅读,剔除不符合要求的文献23篇,最终纳入文献10篇。具体文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 文献基本特征

纳入10篇文献[10-19]基本特征见表1,通过Rev Man 5.3中提供的Cochrane评价手册对文献进行质量评价,见图2。

表1 文献基本特征

图2 文献质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 24 h尿量 共有9项研究[10,12-19]报道患者24 h尿量的变化情况,异质性检验分析显示各研究结果间存在异质性(P<0.1,I2=97%),采用随机效应模型分析,结果显示:两组差异有统计学意义[MD=0.40,95%CI(0.24,0.55),P<0.000 01],见图3。

图3 24 h尿量的Meta分析森林图

2.3.2 B型利钠肽(BNP) 共有3项研究[15,17-18]报道了患者BNP的变化情况,各研究结果间存在异质性(P<0.1,I2=100%),采用随机效应模型分析,结果显示:两组差异有统计学意义[MD=-0.70,95%CI(-1.25,-0.15),P=0.01],见图4。

图4 BNP的Meta分析森林图

2.3.3 N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP) 共有2项研究[10-11]报道患者NT-proBNP的变化情况,研究结果间存在异质性(P=0.11,I2=60%),故采用随机效应模型分析,结果显示:两组差异无统计学意义[MD=-0.85,95%CI(-2.05,0.35),P=0.17],见图5。

图5 NT-proBNP的Meta分析森林图

2.3.4 左室射血分数(LVEF) 共有5项研究[10-11,14-15,17]报道患者LVEF的变化情况,研究结果间存在较小异质性(P=0.20,I2=34%),采用固定效应模型分析,结果显示:两组差异有统计学意义[MD=2.86,95%CI(1.64,4.07),P<0.000 01],见图6。

图6 LVEF的Meta分析森林图

2.3.5 体质量 共有3项研究[12,13,15]报道患者体质量的变化情况,研究结果间存在较小异质性(P=0.30,I2=17%),采用固定效应模型分析,结果显示:两组差异有统计学意义[MD=-2.87,95%CI(-3.55,-2.19),P<0.000 01],见图7。

图7 体质量的Meta分析森林图

2.3.6 NYHA心功能疗效评价 共有9项[10-16,18-19]研究报道了患者NYHA心功能疗效评价,研究结果间无异质性(P=1.00,I2=0%),采用固定效应模型分析,结果显示:两组差异有统计学意义[OR=3.73,95%CI(2.42,5.75),P<0.000 01],见图8。

图8 NYHA心功能疗效评价的Meta分析森林图

2.3.7 心衰症状疗效判定标准(Lee氏评分) 共有3项[13,14,16]研究报道了患者Lee氏评分疗效评价,研究结果间无异质性(P=0.71,I2=0%),采用固定效应模型分析,结果显示:两组差异有统计学意义[OR=3.77,95%CI(1.71,8.28),P=0.001],见图9。

图9 Lee氏评分的Meta分析森林图

2.3.8 中医证候积分疗效评价 共有3项[11,14,17]研究报道了患者中医证候积分疗效评价,研究结果间无异质性(P=0.64,I2=0%),采用固定效应模型分析,结果显示:两组差异有统计学意义[OR=3.17,95%CI(1.50,6.66),P=0.002],见图10。

图10 中医证候积分疗效评价的Meta分析森林图

2.4 不良反应

纳入的研究中,有5项研究[10,11,13,15,19]试验组出现低钾血症等不良反应低于对照组,有4项研究[11,15-17]未提及不良反应事件。有3项[10,11,15]研究报道了患者治疗后低钾血症发生情况,研究结果间异质性较小(P=0.16,I2=45%),故采用固定效应模型分析,结果显示:两组差异有统计学意义[MD=0.15,95%CI(0.08,0.22),P<0.000 1],见图11。

图11 治疗后低钾血症的Meta分析森林图

2.5 敏感性分析与发表偏倚

对于Meta分析结果,逐一去除某个研究重新进行统计分析,得出的结果与未排除前相比较无明显差异,表明该Meta分析结果较为可靠。以效应量为横坐标,其标准误为纵坐标,对所纳入文献的NYHA心功能疗效评价[10-16,18-19]进行“漏斗图”分析,图形大致对称,提示不存在明显发表偏倚,见图12。

图12 发表偏倚漏斗图

3 讨论

心力衰竭属中医“心衰”“心水”“水肿”范畴,其病机为气虚、阳虚、阴虚为本,血瘀、水停、痰浊为标[20],心力衰竭伴利尿剂抵抗则多以水停、痰浊证候为主,水为阴邪,非阳气不足以化,若阳气亏虚,不能气化,则会导致水液停留,故以阳虚水停证最为常见[10]。治疗当以温阳利水为主,随证佐以益气养阴、活血化痰之法。真武汤出自于《伤寒论》,方由附子、芍药、茯苓、白术、生姜组成,是治疗心力衰竭伴利尿剂抵抗的常用方[7]。心属火,为阳脏而主阳气,肾属水,为阴中之阴,但五脏六腑之阳,非肾阳不能温养,临床上利尿剂抵抗所致的难治性水肿归结为肾,心肾阳虚,则一身阳气亏虚,真武汤中附子温心肾之阳,茯苓、白术健脾利水,白芍防过燥伤阴,生姜助辛散,实为温阳利水之代表方。

本次Meta分析共纳入10项随机对照试验[10-19],共772例心力衰竭伴利尿剂抵抗患者。研究结果显示,真武汤加减方联合常规西药治疗相较于单纯西药治疗具有一定优势,可以增加24 h尿量,减轻体质量,降低BNP,增加射血分数,改善患者心功能、Lee氏评分、中医证候积分,且治疗后低钾血症发生率低。

但本研究只检索了中英文数据库,纳入文献数量有限,且均为中文文献;试验设计欠规范,均未设计盲法,部分文献存在未提及随机分配,未对方法进行详细描述;所纳入文献样本量较小;治疗方药的组成、剂量不尽相同,上述不足降低了循证证据的强度。

综上,基于目前证据,以真武汤为基础方随证加减对治疗心力衰竭伴利尿剂抵抗具有良好的临床疗效,且不良反应发生率低。但在今后的临床研究中,仍应开展更多大样本、高质量的随机对照试验以深入评价真武汤加减方治疗心力衰竭伴利尿剂抵抗患者的有效性及安全性,为临床决策提供更多、更有力的证据。