益气解毒法联合化疗对晚期结直肠癌患者近期疗效及生活质量影响

华杭菊,林久茂,卢丽莎,郑 艳,任丽萍,陈武进

(福建中医药大学附属人民医院,福建 福州350000)

近年来,大肠癌的发病率逐步升高,根据2018年全国恶性肿瘤统计数据显示,结直肠癌发病率位于所有恶性肿瘤第三位,死亡率位居第五位[1]。由于我国肿瘤早期筛查工作的滞后,大部分患者发现时已为晚期。晚期结直肠癌以化疗、靶向治疗、局部治疗以及免疫治疗为主要治疗方案,化疗药物包括奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶等[2-3],副作用大,不良反应发生率高。中医药在改善晚期大肠癌患者临床症状、提高疗效及减少不良反应方面优势独特,中医学认为肿瘤转移的病机与“正气亏虚、癌毒流注”密切相关[4-5]。清解扶正方为我院院内制剂,该方具有清热解毒、益气健脾扶正之功,广泛应用于肿瘤晚期患者的辅助治疗。本研究拟通过在单纯化疗基础上加用清解扶正方,评价益气解毒法对晚期结直肠癌的临床症状改善以及抗肿瘤效果和化疗不良反应的影响,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月-2020年12月福建省人民医院收治的65例晚期结直肠癌患者,采用随机数字表法分为对照组和治疗组,对照组32例,男性20例,女性12例,年龄28~69岁之间,中位年龄58.1岁。治疗组33例,男性19例,女性14例,年龄32~68岁之间,中位年龄56.9岁,将两组患者的基线资料对比,差异无统计学意义(P>0.05),具体见表1。

表1 两组患者一般资料比较 (n)

1.2 诊断标准

西医诊断标准参照《中国常见恶性肿瘤诊治规范》[6]中晚期大肠癌的诊断标准。中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》[7]中“癌毒内阻、脾胃亏虚”证型的辨证标准,症见腹部肿块,腹部疼痛,神疲乏力,恶心、呕吐,纳呆,舌暗红、上有瘀点,苔薄,脉细数。

1.3 纳入标准

①年龄18~80岁,ECOG≤1分;②符合诊断标准,病理确诊无法手术切除以及肠癌术后复发晚期大肠癌患者;③按照RECIST 1.1版[8],具有可测量的影像学CT/MRI数据;④预计生存期≥3个月;⑤肝功肾功能≤正常值上限的1.5倍,具有化疗适应证。

1.4 排除标准

①存在急性感染或者伤口感染反复不愈;②心功肝功肾功能严重异常、存在造血系统疾病、重度贫血等化疗禁忌证者;③二源肿瘤;需要禁食而无法口服中药;④对试验过程中的中药或者西药过敏者;⑤因依从性原因未配合随访观察者。

1.5 治疗方法

对照组予肠癌标准治疗方案FOLFIRI进行化疗:伊立替康(CPT-11,江苏恒瑞医药股份有限公司)180 mg/m2,静脉输液,d1;左亚叶酸钙(CF,江苏恒瑞医药股份有限公司),200mg/m2,静脉输液,d1;5-FU(天津金耀集团有限公司),2.4g/m2微量泵46 h,Q2W,连续化疗3周期为1个疗程。对照组在上述基础上清解扶正方加减,基础方如下:炙黄芪30g,党参30g,白花蛇舌草30g,半枝莲30g,炒麦芽30g,甘草9 g。若合并心悸失眠者可加用酸枣仁、茯神;大便带血加槐花、地榆;脱肛下坠明显者加柴胡、升麻。每日1剂,药物浸泡半小时后水煎浓缩至200 m L,早晚餐后半小时各100 m L温服,持续服用3个周期为1个疗程。

2 观察指标及方法

2.1 中医临床证候改善程度

将大肠癌患者的常见中医症状(包括神疲乏力、恶心呕吐、腹痛腹胀、食少纳呆、便溏等),按无、轻、中、重4个等级分别赋予0、1、2、3分。显效:治疗后中医症状积分较治疗前下降超过2/3;有效:治疗后中医症状积分较治疗前下降超过1/3但不足2/3;无效:治疗后中医症状积分较治疗前下降不足1/3或上升[6]。

2.2 生存质量评价

生存质量应用EORTC-QLQ-SF-36生存质量调查问卷调查自我评判:SF-36量表包括5个功能表,12项物理症状,分4个量组:没有为0分,有一点为1分,有一些为2分,非常多为3分,整体生存质量量表(1~7分),评定标准为得分越高功能越好。

2.3 不良反应观察

化疗所致不良反应根据WHO制定的抗癌药物毒性分度(0~Ⅳ度)来评价。

2.4 肿瘤疗效评价

1个疗程后,按照RECIST 1.1版[8]对患者进行肿瘤疗效评价。完全缓解(CR):所有目标病灶完全消失;部分缓解(PR):所有可测量目标病灶的直径总和低于基线≥30%;疾病进展(PD):以所有可测量靶病灶直径之和最小值为参照,直径和相对增加至少20%;疾病稳定(SD):靶病灶减小的程度介于部分缓解和进展之间;客观缓解率(ORR)=完全缓解+部分缓解,疾病控制率(DCR)=完全缓解+部分缓解+稳定[8]。

2.5 安全性指标

在治疗期间定期检查血常规、肝功能、肾功能、CT等了解相应指标的变化。

2.6 统计学分析

采用SPSS 22.0软件分析处理,计量资料采用均数和标准差(±s)表示,组间比较采用t检验,计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 两组患者中医证候积分比较

中医症状积分方面,两组患者治疗后均有改善,总体治疗效果较好,其中疲乏无力、食少纳呆、便溏三项症状改善明显(P均<0.05);但在腹痛腹胀、恶心呕吐方面疗效一般,差异无统计意义(P>0.05)。

表2 两组患者治疗前后中医证候积分比较 (±s,分)

表2 两组患者治疗前后中医证候积分比较 (±s,分)

注:与对照组比较,*P<0.05;#P>0.05。

?

3.2 两组患者不良反应比较

口腔溃疡、腹泻以及中性粒细胞降低3方面治疗组发生率均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);但贫血、血小板降低、肝酶损害、外周神经毒性方面无统计学意义。见表3。

表3 两组患者不良反应情况比较 [n(%)]

3.3 组治疗前后QLQ-C30功能领域评分比较

通过EORTC-QLQ-C30调查问卷调查,治疗组躯体、角色、情绪功能,认知与社会功能方面均优于对照组(P<0.05)。

表4 两组患者治疗前后QLQ-C30功能部分评分比较 (±s,分)

表4 两组患者治疗前后QLQ-C30功能部分评分比较 (±s,分)

注:与对照组比较,*P<0.05。

?

3.4 客观缓解率、疾病控制率

65例入组患者均可进行疗效评价,与对照组对比,ORR及DCR均较高,差异无统计学意义(P均>0.05),具体见表5。

表5 两组患者疗效评价比较 [n(%)]

4 讨论

目前肿瘤的治疗不再单纯以消瘤为主,带瘤生存改善晚期肿瘤患者生活质量更成为一种新的方式。现代医学治疗大肠癌的局限性使中医药逐渐受到国内外研究者的关注,中药有多靶点、多途径的作用,且注重整体调节,是中医药治疗大肠癌等复杂性疾病的特色所在[9]。

大肠癌属中医“肠覃”“肠癖”“肠积”“脏毒”“积聚”等病症范畴。中医学认为“正气存内,邪不可干”“邪之所凑,其气必虚”,正气不足是导致肿瘤发生、发展的关键因素。肿瘤是一种全身属虚、局部属实的疾病。《临证指南医案》曰:“至虚之处,便是留邪之地。”《外证医编》云“正气虚则成岩”,大肠癌的发病及传变亦因于气虚,尤与脾、胃、肝、肾密切相关。《活法机要》云:“壮人无积,虚人则有之,脾胃虚弱,气血两衰,四时有感,皆能成积。”《景岳全书》曰:“凡脾胃不足,及虚弱失调之人,多有积聚之病,盖脾虚则中焦不运,肾虚则下焦不化,正气不行则邪滞得以居之。”正气虚损是肠癌转移的决定因素,气血亏耗、脏腑失养致使癌毒肆意流窜从而发生转移。因此,正气亏虚是肿瘤转移的根本原因。癌毒积聚体内形成肿瘤,随经络、血脉流注扩散至五脏六腑乃至全身,造成肿瘤的转移,癌毒扩散可能为大肠癌转移的病机。《仁斋直指附遗方论》云:“癌者,上高下深,岩穴之状,颗粒累垂,毒根深藏。”《中藏经》云:“痈疡疮肿之所作也,皆五脏六腑蓄毒之不流则生矣,非独营卫壅塞而发者”,所言肿瘤之生发乃“脏腑蓄毒”。张泽生首提“癌毒”的概念,在论述宫颈癌、阴道癌病机时表示:“病理上由于癌毒内留,湿热内伏,瘀血凝滞,这是实的一面。”[4]著名中医肿瘤学家周仲瑛教授认为发癌病必存在夹毒内伤,提出“癌毒学说”[5],并认为癌症转移因“正气亏虚、癌毒流注”,抑制肿瘤转移在治疗上主要侧重扶正培本、解毒抗癌为主。

本课题组经过多年临床实践,结合传统中医药理论及肿瘤转移的病机,总结出清解扶正基础方,由白花蛇舌草、半枝莲、炙黄芪、党参、炙甘草、炒麦芽六味药物组成。白花蛇舌草甘、寒,归胃、大肠小肠经,具有清热解毒、利湿通淋之功。半枝莲辛、平,归心、小肠、肺经,具有清热解毒、利尿消肿之功,二者联合为君,以清热解毒消瘤。黄芪甘、微温,归脾、肺经,具有补气升阳、益卫固表、生津养血等功用;党参甘、平,归肺、脾经,具有补脾益肺、养血生津之效;炙黄芪、党参为臣,健脾益气扶正,并辅助君药使其解毒而不伤正;佐药炒麦芽甘、平,归脾、胃经,行气消食,健脾开胃,以助臣药健脾消食,改善肿瘤晚期纳差情况;佐使药炙甘草甘、平,调和诸药,并益气和中。本方组方简单,但攻补兼施,标本兼顾,具有清热解毒、益气健脾扶正之功。前期基础研究显示清解扶正方在体外可通过线粒体依赖途径、死亡受体途径诱导肝癌细胞凋亡和抑制肝癌细胞增殖发挥抑制肝癌细胞生长的作用[10];可通过阻滞大肠癌细胞在G0/G1期和诱导大肠癌细胞凋亡起到抑制大肠癌细胞生长的作用[11],清解扶正颗粒体外抑制血管新生,对体外淋巴管内皮细胞新生淋巴管能力有显著的抑制作用[12-13],能减轻5-FU引起的严重腹泻,逆转5-FU引起的粒细胞、淋巴细胞等白细胞减少[14]。而且方中主药白花蛇舌草、半枝莲是国内外研究抗肿瘤的热点中药之一,对多种肿瘤均有显著疗效,且无明显的毒副作用[15-16];并可通过抑制TGF-β诱导EMT减少大肠癌HCT-8细胞的迁移和侵袭。

清解扶正方目前已广泛运用于临床,本研究提示在中医证候积分方面治疗组总体治疗效果较好,疲乏无力、食少纳呆、便溏显著降低(P<0.05);通过EORTC-QLQ-C30调查问卷调查,治疗组躯体、角色、情绪功能,认知与社会功能方面均优于对照组(P<0.05)。而在改善不良反应上,治疗组粒细胞降低、口腔溃疡、腹泻不良反应发生率均较低,口腔溃疡、腹泻情况改善证实上述体内细胞实验能减轻5-FU引起的严重腹泻[14],也提示清解扶正方能够减轻化疗引起相关不良反应,改善生活质量,延长生存期。在肿瘤疗效评价方面,以RECIST1.1为标准,清解扶正方联合FOLFIRI化疗用于晚期结直肠癌患者,并未改善肿瘤客观缓解率与疾病控制率。

综上,本研究在一系列基础研究的基础上通过临床观察性研究证实清解扶正方治疗晚期结肠癌效果良好,具有比较高的安全性,能提高机体状态,改善肿瘤晚期疲乏无力、纳差等症状,减少化疗所致的不良反应,特别是改善消化道不良反应。但本研究为仅入组65例的单中心小样本临床观察性研究。数据的可重复性及说服力需要继续加强,后期予进一步扩大样本量,提炼成颗粒制剂开展多中心研究,为该方运用于临床提供更确切的依据,以便更好地发挥中医药在结直肠癌晚期治疗中的优势。