浅表性CD34阳性纤维母细胞性肿瘤诊治的研究进展

朱婵婵，郭存存，张雯雯，徐嘉雯，王强修,

浅表性CD34阳性纤维母细胞性肿瘤(superficial CD34-positive fibroblastic tumor, SCPFT)是一种罕见的间叶性软组织肿瘤，由Carter等[1]于2014年首次报道。在WHO(2020)软组织与骨肿瘤分类中，SCPFT作为一种低级别的纤维母细胞来源性肿瘤单独列出。SCPFT的主要特征为肿瘤细胞显著多形性，于浅表组织中浸润性生长，且免疫组化CD34弥漫强阳性。迄今为止，国内外文献共报道51例[1-18]，其中英文文献报道45例[1-3,5-11,13-14,16-17]，中文文献报道6例[4,12,15,18]。文献中多为个案报道，临床及病理医师尚缺乏对该病的认识。该文就SCPFT的诊治研究进展予以综述，以提高对SCPFT的认识和减少误诊、误治。

1 临床特征

1.1 地域分布51例SCPFT中，28例(54.9%)发生在亚洲地区(其中中国20例，日本3例，土耳其3例，印度2例)，20例(39.2%)发生在美国，2例发生在澳大利亚，1例发生在西班牙，尤以中国及美国的发病例数最多。中国的发病例数占报道总例数的39.2%(20/51)，占亚洲地区总例数的71.4%(20/28)。

1.2 发病年龄51例SCPFT中，男性27例，女性24例，男女比为1.1 ∶1；发病年龄16～76岁(平均37.9岁)，其中男性发病年龄18～74岁(平均33.4岁)，女性发病年龄16～76岁(平均42.8岁)。<30岁者16例，30～60岁者32例，>60岁者3例。

1.3 临床表现临床表现通常为皮下浅表部位无痛性结节或肿块[1]，仅4例伴疼痛[2-4]，其原因可能与肿瘤细胞在真皮层浸润性生长或肿物体积迅速增大压迫周围神经有关。无皮肤红肿、破溃及出血的表现，肿物质地较硬，圆形或类圆形，边界清楚。32例(62.8%)发生在下肢[1-12,17]，包括大腿(18例，35.3%)、臀部(7例，13.7%)、足(3例，5.9%)、膝关节周围软组织(2例，3.9%)、小腿(1例，2%)及腰部(1例，2%)；其他受累部位[1-2,10-14,16]包括手臂(7例)、肩(4例)、颈部(3例)、腹股沟及腘窝(各2例)和外阴(1例)。临床症状持续1周～20年不等，在有详细记录的25例中，病程<1年者5例[2,9,12,14,17]，1～10年者18例[1-2,6,10,12,15,17]，14～20年者2例[1]。肿瘤多位于下肢浅表部位，未发现肌肉受累者。所有患者均无相同部位其他皮肤肿瘤史。

2 病理特征

2.1 眼观完整切除的标本一般为界限清楚的类圆形或椭圆形结节，表面尚光滑，可被覆假包膜。肿瘤直径1.5～10.0 cm，平均4.0 cm，切面实性均质，质硬，呈灰白、灰黄及灰褐色，质地中等，略细腻，有光泽，未见明显出血及坏死区[1-2,4,12,14,15-19]。

2.2 镜检镜下，肿瘤总体上呈膨胀性生长，伴有不同程度的周围脂肪组织浸润或真皮累及。肿瘤主体位于皮下组织内，新近报道1例肿瘤主体位于真皮内[7]；肿瘤细胞由梭形至上皮样细胞组成，呈束状或实体片状排列。多数瘤细胞表现出明显的核多形性，带有奇异的、裂片状及深染的细胞核，含有1个或多个大核仁，染色质粗糙。胞质呈细颗粒状、棉絮状或玻璃状，嗜酸性。少数肿瘤细胞含有泡沫样胞质。尽管有明显的核多形性，但核分裂罕见(<1个/50 HPF)是该病的形态学特征之一。未见不典型核分裂或肿瘤性坏死。细胞间质稀少，可见慢性炎细胞，包括淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞以及肥大细胞等浸润，偶可见黄瘤样细胞聚集，含铁血黄素沉积少见[1-2,4,12,14-15,19]。肿瘤间质内可见少量狭长和扩张的薄壁血管。与其他病例报道不同的是，Batur等[11]诊治的3例SCPFT中，有1例形态学上查见透明血管并且生长范围延伸至真皮深部；Hendry等[10]还发现肿瘤细胞可以侵犯脉管。有研究表明[20]，SCPFT的形态学特点与PRDM10重排的软组织肿瘤有重叠，这也为下一步探讨SCPFT发病机制提供了新的线索。

2.3 细胞学细胞学涂片显示，单独或成簇排列的肿瘤细胞分两种类型：一种为具有丰富的双极性胞质、纺锤形胞核、细腻的染色质及不明显核仁的扁平或梭形细胞；一种为具有透明或颗粒状胞质、膨大又形状怪异的胞核、粗糙的染色质及显著核仁的上皮样或多形性细胞。背景主要由胶原基质的碎片组成[9]。

2.4 免疫表型免疫组化染色对SCPFT的诊断具有重要作用。文献报道的所有SCPFT病例肿瘤细胞CD34均呈弥漫强阳性[1-18]，由此可以推测出肿瘤细胞来源于表达CD34抗原的树突状纤维母细胞，该类细胞主要存在于人体的结缔组织、皮肤附件及血管周围，因而SCPFT发生的部位非常广泛。CD34是诊断SCPFT有价值的免疫标志物，但缺乏特异性。研究显示，CD34除在SCPFT中表达外[1-19]，还可在乳腺叶状肿瘤、孤立性纤维性肿瘤、多形性脂肪瘤、隆凸性皮肤纤维肉瘤[21]等其他肿瘤中表达。此外，SCPFT还表达vimentin，约半数病例CKpan(AE1/AE3)呈灶状阳性，个别病例Calponin、D2-40及CD10呈点灶状阳性；其他包括神经及黑色素性标志物(SOX10、S-100蛋白、HMB-45、Melan-A)、血管内皮标志物(ERG、CD30、CD31、FLI-1)、肌源性标志物(MyoD1、Myogenin)、EMA、CD117、CD45、MDM2、p53、β-catenin、GFAP、STAT6、ALK、CD56及BCL-2等均呈阴性[1-19]。瘤细胞保留SMARCB1(INI1)表达，Ki-67增殖指数极低(1%～5%)。CD163和CD68标记间质内的泡沫细胞和散在的树突状细胞而瘤细胞呈阴性[15]。有报道提出，肿瘤内存在呈desmin阳性反应性结节，但CD34呈阴性[11]。

2.5 电镜电镜下，纺锤体细胞之间存在紧密的联系，细胞核不规则、卷曲、伸长，常伴有丰富的常染色质和明显的核仁。细胞质主要由粗面内质网组成的短而宽的胞池、分散的线粒体、核糖体菊形团、少量的溶酶体和偶尔聚集的脂肪球组成。中间丝状物的浓度不同。有些细胞几乎没有，而在另一些细胞中，大多数细胞质含有这些丝状物，有时位于核旁，呈螺旋状，类似横纹肌细胞，文献报道2例电镜检查均提示明确的纤维母细胞分化的特征[6,10]。

2.6 分子生物学检测目前尚缺乏特异的分子生物学检测方法。Yamaga等[6]推测t染色体易位t(2;5)(q31;q31)为SCPFT的一种特殊的染色体畸变。FISH检测TGFBR3和MGEA5重排[1]及PDGFB的重排[2]均为阴性，提示SCPFT与黏液炎性纤维母细胞性肉瘤和隆凸性皮肤纤维肉瘤无遗传学相关性。

3 诊断及鉴别诊断

3.1 诊断尽管SCPFT非常罕见，但依据组织学形态及免疫组化标记结果确诊并不困难。总结SCPFT的诊断要点如下：(1)多发生于四肢及躯干皮肤浅表部位，尤多见于下肢；(2)畸形或多形性瘤细胞伴玻璃状、棉絮状或颗粒状的嗜酸性胞质；(3)显著的核多形性，但有丝分裂非常罕见；(4)免疫组化标记CD34呈弥漫强阳性。临床上SCPFT极易与非典型性纤维黄色瘤、多形性未分化肉瘤及隆凸性皮肤纤维肉瘤等相混淆[1-10,16-17,19]。全面仔细的形态学观察和适当的辅助手段有助于将SCPFT与其他类似病变区分开。有学者提出术中冷冻检查时用细胞印迹(imprint cytology preparations, ICP)及Diff-Quik染色相结合的方式可诊断SCPFT[9]。

3.2 鉴别诊断

3.2.1非典型性纤维黄色瘤(atypical fibroxanthoma, AFX) AFX是一种好发于老年人头颈部皮肤肿瘤，形态学表现与SCPFT相似，如上皮样细胞的无序排列性与明显的核多形性。而与AFX相比，SCPFT患处皮肤无相关的照射史，核分裂象罕见，CD34弥漫强阳性[19,22]。

3.2.2黏液炎性纤维母细胞性肉瘤(myxoinflammatory fibroblastic sarcoma, MIFS) MIFS是一种中间型偶有转移性的间叶肿瘤。MIFS具有SCPFT的一些形态学特征，包括核仁明显、核分裂少、慢性炎细胞浸润明显及细胞角蛋白表达较少等。然而，MIFS具有明显的黏液样、炎症性及玻璃样变的特征性区域，并缺乏CD34弥漫表达，其特有的TGFBR3和MGEA5基因重排有助于与SCPFT鉴别[19,23]。

3.2.3隆凸性皮肤纤维肉瘤(dermatofibrosarcoma protuberans, DFSP) DFSP是一种位于真皮或皮下的结节状肿瘤，其中纤维肉瘤型DFSP与SCPFT均可出现瘤细胞多形性和CD34阳性的特点，但前者肉瘤样区域坏死及核分裂象易见，免疫组化标记CD34呈弱阳性(甚至可呈阴性)，p53和Ki-67高表达。此外，DFSP具有t(17;22)互反易位，检测COL1A1-PDGFB融合基因可资鉴别[19,21]。

3.2.4软组织多形性玻璃样变血管扩张性肿瘤(pleomorphic hyalinizing angiectatic tumor of soft parts, PHAT) PHAT是一种瘤细胞分化方向未定的软组织肿瘤，肿瘤细胞CD34呈阳性，Ki-67增殖指数极低，这些特征均易与SCPFT相混淆。然而，PHAT内显著的玻璃样变性扩张的厚壁血管及周围细胞胞质内含铁血黄素沉积，在SCPFT中罕见。此外，PHAT细胞角蛋白呈阴性，而SCPFT可以表达细胞角蛋白，有助于两者鉴别[19,24]。

3.2.5多形性未分化肉瘤(undifferentiated pleomorphic sarcoma, UPS) UPS是一种起源于间叶组织的恶性肿瘤。镜下主要由梭形性细胞及多形性细胞混合组成，常呈束状、交织状或席纹状排列，细胞异型性明显，免疫组化标记vimentin阳性，部分病例局灶性表达CD34。虽然在形态学和免疫表型上与SCPFT有部分重叠，但UPS的坏死和病理性核分裂象更易见，且常发生在筋膜以内的位置，且CD34并不呈弥漫强阳性，可资鉴别[19,25]。

4 治疗及预后

SCPFT的治疗方式为手术切除，有学者提出切缘要大于3 cm[7]，近年来显微外科手术以其精准的组织学评估周围和深部切缘而被推广[8,13]。SCPFT的预后非常好，目前文献报道51例中有45例(88.2%)接受了临床随访，平均随访时间为14.1个月(随访时间1～104个月)。其中43例未见肿瘤复发或转移；1例肿瘤未完全切除，7年后转移至髂外淋巴结，该例转移瘤的形态学和免疫表型特征与原发肿瘤相同，影像学未显示远处转移瘤的存在，盆腔淋巴结清扫术后未发现淋巴结转移，目前患者健在[1]；另外1例在2年内复发了4次，与以往不同的是，该病例p53的阳性率高于目前报道的其他病例，提示p53高表达与SCPFT复发可能有一定的相关性，但还需进一步观察[11]。

5 结语

李海等[12]认为“浅表性CD34阳性纤维母细胞性肿瘤”这个名称并不精确，他们提出“浅表性多形性纤维母细胞性肿瘤”或“浅表性多形性CD34阳性纤维母细胞性肿瘤”更可以突出或兼顾SCPFT的组织学形态特征。我们也期待随着SCPFT研究的深入，可以对该类肿瘤进行更加规范的命名和分类。

综上所述，SCPFT是近年来公认的具有独特的组织形态学特点和免疫表型特征的新实体瘤，具有肿瘤细胞畸形或多形性、核分裂象罕见和CD34弥漫强阳性的特点。其是一种中间性软组织肿瘤，极少复发和转移。SCPFT的发现拓展了纤维母细胞性肿瘤的组织病理学谱系，特别是那些含有多形性巨细胞的肿瘤，其正确的鉴别诊断具有重要的临床意义。目前仍需长期的随访和更多的病例总结以加强对该病的认识，或许可以像其他间叶性肿瘤一样发现其特征性的分子标记。