益气除痰散结法与靶向治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌临床观察

李立群 佟 玲

肺癌是临床常见的恶性肿瘤，其发病率和病死率呈逐年上升的趋势，严重威胁人们生命安全。近50年来，全球报道肺癌发病率和病死率迅速增长，其中男性肺癌发病率和病死率占据恶性肿瘤首位[1]。原发性肺癌包括非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)和小细胞肺癌，其发病率分别为80%～85%和15%[2]。NSCLC主要临床表现为胸痛、咳嗽、血痰、发热、气短、乏力等症状[3]。由于该病早期症状不明显，因此多数NSCLC患者确诊时已发展为晚期，导致生存率降低。随着医学技术的发展，靶向治疗逐渐成为NSCLC重要的方法。临床主要采用吉非替尼靶向药物治疗，其通过抑制酪氨酸激酶表皮生长因子受体，增加肿瘤细胞衍生系的凋亡，从而发挥抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用[4，5]。中医认为肺癌属于“胸痛”“肺积”“咳嗽”“痰饮”等范畴[6]。经过大量研究发现，中医治疗肺癌具有独特的优势，不良反应较少，可提高患者生活质量，延长其生存时间。因此，本研究选取了苏州市相城人民医院收治的EGFR突变的晚期NSCLC患者88例，以探讨益气除痰散结法与靶向治疗EGFR突变的晚期NSCLC的临床效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取苏州市相城人民医院2015年6月—2019年6月收治的EGFR突变的晚期NSCLC患者88例，采用随机数字表法分为对照组(44例)和观察组(44例)，对照组予以靶向治疗，观察组在此基础上予中药益气除痰散结法治疗。2组患者一般临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者一般临床资料比较 (例，

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准①根据《中国常见恶性肿瘤诊治规范》[7]中的相关诊断标准；②根据国际抗癌联盟的TNM分期标准[8]：Ⅲ期(包括Ⅲa期、Ⅲb期)、Ⅳ期。

1.2.2 中医诊断标准根据《现代中医肿瘤学》[9]中诊断标准进行分型：①气阴两虚证：咳嗽、痰少、咳声低弱、痰稀而黏、气短喘促、神疲乏力、口干少饮、面色苍白、自汗或盗汗、舌质红或淡红、苔薄、脉细弱。②阴虚痰热证：咳嗽、痰少、痰中带血、心烦寐差、胸闷气促、低热盗汗、大便干结、口干、舌质红、苔薄黄、脉细数。③肺郁痰瘀证：胸闷气憨、胸痛、咳嗽不畅、痰血暗红、大便干结、口唇紫黯、苔薄、脉涩或弦。④脾虚痰湿证：咳嗽、痰多、胸闷气憨、胸痛、纳呆便溏、神疲乏力、舌质淡胖、苔白腻、脉濡滑或濡缓。

1.3 纳入与排除标准

1.3.1 纳入标准①符合上述中西医诊断标准，且经细胞学或组织学检查明确诊断为晚期NSCLC，病理类型均为腺癌，且不宜或拒绝手术患者；②入组前经基因检测EGFR结果为阳性者；③所有患者均为一线治疗者；④ECOG评分为0～2分者；⑤年龄≥18岁者；⑥1个月内未接受有效肿瘤治疗者；⑦预计生存期≥3个月者；⑧愿意接受本方案治疗、积极配合者。

1.3.2 排除标准①早期非小细胞肺癌者；②未经细胞学或组织学检查明确诊断的肿瘤患者；③既往接受过吉非替尼或厄洛替尼靶向治疗患者；④肿瘤病灶大小未明确者；⑤伴有明显间质性肺疾病或严重哮喘患者；⑥存在严重脏器功能衰竭者、凝血功能异常者；⑦无法配合治疗和随访者。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组采用靶向药物治疗。给予吉非替尼片(厂家：AstraZeneca UK Limited，规格：0.25 g×10片)，1次/d，1次1片，空腹或与食物同服。若患者在治疗期间出现Ⅲ级不良反应，则予以支持对症或抗炎抗感染等治疗；出现IV级不良反应，应暂停服药，同样予以支持对症等处理，若经对症治疗后不良反应降至Ⅰ级、Ⅱ级则继续给药，若无明显降级或再次出现Ⅳ级不良反应则需永久停药。

1.4.2 观察组在靶向治疗的基础上给予益气除痰散结法。益气除痰药方：清半夏10 g，制天南星10 g，太子参30 g，苇茎30 g，丹参15 g，浙贝母15 g，生薏苡仁30 g，山慈菇10 g，桃仁10 g，守宫6 g。根据患者情况在此药方加减：肝肾不足者加墨旱莲、女贞子；气阴两虚者加麦冬、五爪龙；阴虚内热者加地骨皮、知母；气血亏虚者加黄芪、鸡血藤；咯血者加白茅根、仙鹤草；气滞血瘀者加郁金、三七等。上述药物采取水煎后温服，每天1剂，分早晚服。

1.5 观察指标①所有患者均治疗1个月后即进行第1次复查，其后每3个月复查评估1次，进行胸腹部CT、B超、MRI等影像学检查；采用门诊或电话随诊至2020年6月。②临床症状积分：记录患者治疗前与治疗后的临床症状出现情况。常见症状(咳嗽、血痰、乏力、胸痛、气短、发热)根据临床观察分为4级。采用0～3分法，0分为无症状；1分为轻度症状；2分为中度症状；3分为重度症状。临床症状积分值≥2/3表示显著缓解；临床症状积分值≥1/3，但<2/3表示部分缓解；临床症状积分值<1/3为无缓解。③ 生存期：记录患者无进展生存期(Progression-free survival，PFS)、总生存期(Overall survival，OS)；PFS：首次用药至病情进展或任何原因引起的死亡时间；OS：首次用药至任何原因引起的死亡时间。④生活质量：采用癌症患者生命质量测定量表(EORTC QLQ-C30)[10]对患者生活质量进行评定，该量表一共30个条目，分为功能领域(包括躯体、角色、认知、情绪、社会功能)、总健康状况。功能领域分数越高，说明生活质量越高。⑤不良反应：根据美国国立癌症研究所用的不良反应标准[12]于患者治疗期间进行评估，可分为Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级不良反应。

1.6 疗效评定标准根据WHO实体瘤疗效评价标准[11]来评估患者治疗后的临床疗效，分别为完全缓解(Complete response，CR)、部分缓解(Partial response，PR)、疾病稳定(Stable disease，SD)、疾病进展(Progressive disease，PD)4个阶段。其中CR：病灶完全消失>1个月；PR：病灶最大垂直直径及最长直径的乘积缩小≥50%；SD：病灶最大垂直直径及最长直径的乘积缩小25%～50%；PD：病灶最大垂直直径及最长直径的乘积增大>25%，或出现新病灶。疾病控制率(DCR)=(SD+PR+CR)/总例数×100%；客观缓解率(ORR)=(PR+CR)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较观察组ORR为34.09%(15/44)、DCR为63.64%(28/44)，明显高于对照组13.64%(6/44)、40.91%(18/44)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者临床疗效比较 (例，%)

2.2 2组患者治疗前后常见症状积分比较2组患者治疗前发热、咳嗽、血痰、乏力、胸痛、气短等症状积分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者治疗后咳嗽、血痰、乏力、胸痛、气短、发热等症状积分较治疗前均降低(P<0.05)，且观察组患者治疗后发热、咳嗽、血痰、乏力、胸痛、气短等症状积分低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后常见症状积分比较 (例，

2.3 2组患者PFS及OS比较截止2020年6月，观察组中位PFS为6.91个月(95%CI为5.43～8.95)，对照组观察组中位PFS为6.03个月(95%CI为5.05～8.04)，差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。观察组患者中位OS为14.53个月(95%CI为9.26～15.88)，总生率为84.09%(37/44)，对照组患者中位OS为11.36个月(95%CI为8.65～13.24)，总生率为61.36%(27/44)，差异有统计学意义(P<0.05)。见图2。

图1 无进展生存期

图2 总生存期

2.4 2组患者治疗前后EORTC QLQ-C30分值比较2组患者治疗前总体健康状况、功能型领域及症状型领域比较，差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者治疗后躯体功能、角色功能、认知功能、情绪功能、社会功能、总健康状况评分均较治疗前升高，且观察组高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者EORTC QLQ-C30功能型领域及总健康状况分值比较 (例，

2.5 2组患者不良反应发生情况比较观察组患者治疗期间不良反应发生率为40.91%(18/44)，明显低于对照组72.73%(32/44)，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者多数为Ⅰ～Ⅱ级不良反应，观察组未出现Ⅲ级、Ⅳ不良反应，而对照组Ⅲ级不良反应率为9.09%(4/44)，Ⅳ不良反应发生率为4.55%(2/44)。见表5。

表5 2组患者不良反应发生情况比较 (例，%)

3 讨论

肺癌是全球发病率和病死率最高的恶性肿瘤，每年发病率可达180万左右，其中NSCLC占80%～85%，严重影响人类身体健康。由于NSCLC早期病情不明显，约70%的患者在就诊时已处于晚期，失去手术治疗的机会。近年来，随着分子靶点研究的发展，分子靶向治疗已逐渐应用于临床，成为治疗晚期NSCLC的重要手段。随着小分子靶向药物-吉非替尼的出现，能延长生存时间，给晚期NSCLC患者的治疗带来新的突破，该药是一种表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可有效减少纤维生长因子、血管内皮细胞生长因子等促血管生成因子的分泌，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。相关研究表明，吉非替尼在EGFR突变肺癌治疗中效果显著，可延长患者生存期[12]。

中医认为肺癌属于“肺积”“咳嗽”“痰饮”“胸痛”等范畴，是全身为虚、局部为实的疾病。中医临床研究发现，中晚期NSCLC中医辨证分型主要包括气阴两虚、阴虚痰热、肺郁痰瘀、脾虚痰湿4种证型[11]。其是因饮食、六淫、禀赋、邪毒等造成肺失宣降、脏腑经络失调、气机不利、水津不布、血行瘀滞所致[13]。NSCLC发病期间存在“虚”“痰”等情况，“虚”指脾气虚，“痰”为病理表现，与脾肺相关，脾为生痰之源，肺为贮痰之器,故治痰要健脾，需补中益气[21]。因此，中医治疗肺癌以益气除痰散结法为主要治疗原则。有相关文献报道，益气除痰散结法治疗EGFR突变的晚期NSCLC取得显著效果[13]。

根据本研究结果显示，观察组患者临床疗效、症状改善情况及生活质量均优于对照组(P<0.05)，表明益气除痰散结法联合吉非替尼治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者具有较好的临床效果，能有效改善患者临床症状，提高其生活质量。分析原因：益气除痰散结法治疗EGFR突变的晚期NSCLC针对其病机处理，该药方中清半夏、制天南星二者合用具有燥湿化痰、降逆止呕、祛风解痉、消痞散结的功效；太子参具有益气健脾、生津润肺之功效；苇茎具有清肺化痰、逐瘀排脓之功效；丹参具有祛瘀止痛、活血通经之功效；浙贝母具有清热散结、化痰止咳的功效；生薏苡仁具有健脾补肺、清热利湿之功效，还能诱导肿瘤细胞凋亡；山慈菇具有清热解毒、化痰散结之功效，还能抑制癌细胞增殖；桃仁具有止咳平喘、活血祛瘀、润肠通便之功效[15]。全方诸药配合，起到健脾益气扶正、止咳化痰、清热散结、祛瘀抗邪的功效，同时辨证论治，对治疗更有针对性，有效改善其症状。加之吉非替尼具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用，二者联合治疗加强抑制肿瘤的发展，从而增强治疗效果，提高生活质量。本研究结果还显示，观察组患者OS、FPS均优于对照组(P<0.05)，提示益气除痰散结法联合吉非替尼可延长患者生存期，表明二者联用在一定程度上具有降低癌细胞侵袭、转移的能力，可实现OS、PFS的双重获益，具有较高的临床应用价值。另外，观察组患者治疗期间不良反应发生率明显低于对照组(P<0.05)，而且未有患者发生Ⅲ级、Ⅳ不良反应，提示益气除痰散结法联合吉非替尼治疗可有效减少不良反应的发生。说明益气除痰散结法可有提高机体免疫力，而且有利于体内毒素排出，减轻了吉非替尼药物的不良反应，进一步验证益气除痰散结法联合吉非替尼治疗中晚期NSCLC安全有效。

综上所述，益气除痰散结法与吉非替尼治疗EGFR突变的晚期NSCLC临床疗效显著，有效改善患者临床症状，延长其生存时间，提高患者的生活质量，减少药物不良反应的发生。