结核病患者并发静脉血栓栓塞症风险因素分析

郭意男 段天云 何 飞 王 振 叶 杨 舒 磊

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）是仅次于冠状动脉疾病及脑血管疾病的第三大常见心血管疾病，其发病率及死亡率均较高[1]。结核病是全球十大致死传染病之一，严重威胁人类健康，也是我国一直以来重点防治的疾病之一[2]。有研究认为，结核病患者更容易患VTE，且结核病患者并发VTE的住院死亡率高达15%[3-4]，故早期发现高危患者并进行预防性治疗是降低结核病患者并发VTE 的关键。本研究通过探讨结核病患者临床资料中与并发VTE 相关的影响因素，为早期发现高危患者并提前给予预防性治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 参照结核病[5-6]诊断标准，回顾性收集2016 年1 月1 日—2020 年1 月1 日在浙江大学医学院附属杭州市胸科医院至少住院1 天的非手术结核病患者11267 例。根据VTE 的诊断标准[7]，将确诊为结核合并VTE 患者107 例纳入VTE 组，按照VTE 组与对照组1∶1 的比例，采用随机数字表法从11160 例非VTE 患者中随机抽取107 例作为对照组，排除年龄＜18 周岁、合并获得性免疫缺陷综合征患者。研究经过医院伦理委员会审批，审批号：【2020】快审（187）号。

1.2 研究方法 采用回顾性病例对照研究方法，在医院信息系统内调取患者基本资料、临床表现及血液相关检验指标，包括患者性别，年龄，症状（咳嗽、咯血、发热、胸痛等），体征（下肢水肿等），病史（下肢静脉曲张、糖尿病、高血压、冠心病、慢性阻塞性肺病、肾病综合征、炎症性肠病、血小板增多症、呼吸衰竭、心力衰竭、缺血性脑卒中、脑梗死、急性非结核感染性疾病、既往VTE 病史、肿瘤病史），目前妊娠或产褥状态，个人史（吸烟、饮酒），结核情况（活动情况、结核部位、利福霉素类药物使用情况），检验项目[白细胞、血红蛋白、血小板、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、D-二聚体等]。

1.3 部分指标定义 活动性结核病：（1）病原学阳性；（2）病原学阴性+诊断性抗结核治疗有效；（3）利福霉素类药物使用：住院及住院前后3 天有服用过利福霉素类药物定义为使用利福霉素类药物。

1.4 统计学方法 应用SPSS 24.0 统计软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t 检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验，采用逐步回归法将单因素分析中差异有统计学意义的变量纳入二元logistic 回归，用于探究结核病患者合并VTE 的独立风险因素；再采用ROC 曲线描绘多因素分析中有统计学意义的计量变量，并根据约登指数得出截断值；双侧以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 结核病患者合并VTE 一般资料及相关指标结果单因素分析 214 例结核病患者中男145 例（67.76%）、女69 例（32.24%），年龄（62.21±19.35）岁。单因素分析显示，年龄、发热、气促、水肿、呼吸衰竭、恶性肿瘤与VTE 的发生存在统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 结核病患者合并VTE 一般资料及相关指标结果单因素分析

2.2 结核病患者合并VTE 凝血功能、血常规指标单因素分析 通过病历资料回顾，VTE 组中1 例患者由于住院前有过血常规检查但未有具体数据记录在案，非VTE 组中1 例患者住院期间未查凝血功能。通过单因素分析显示，PT、APTT、D-二聚体、血红蛋白与VTE 发生有统计学意义（P＜0.05），见表2-3。

表2 结核病患者合并VTE 凝血功能指标单因素分析（例）

2.3 结核病患者合并VTE 结核总体情况单因素分析 单因素分析显示，结核活动情况、利福霉素使用情况与VTE 发生有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 结核病患者合并VTE 结核总体情况单因素分析

2.4 结核病患者合并VTE 相关危险因素多因素分析 采用逐步法筛选上述单因素分析中有统计学意义的自变量进行二元logistic 回归方程多因素分析，对于缺失的数据以相对应组的均数予以赋值后纳入分析，各变量赋值原则如下：①血红蛋白：偏低=0，正常=1，偏高=2；②其他分类变量：否=0，是=1；③计量资料直接纳入数据。

表3 结核病患者合并VTE 血常规指标单因素分析（例）

结果显示：D-二聚体水平升高[OR（95%CI）：8.840（2.383～32.794），P=0.001]，下肢水肿的高发生率[OR（95%CI）：4.957（1.219～20.161），P=0.025]及结核的活动[OR（95%CI）：16.216（4.779～55.025），P＜0.001]是患者发生VTE 的危险因素，利福霉素类药物的使用是患者发生VTE 的保护因素[OR（95%CI）：0.170（0.073～0.395），P＜0.001]，见表5。

表5 结核病患者合并VTE 相关危险因素多因素分析

2.5 D-二聚体水平与VTE 发生情况的ROC 曲线根据D-二聚体与发生VTE 情况绘制ROC 曲线（见图1），AUC=0.831±0.028（95%CI：0.776～0.886，P ＜0.05），显示其准确度较高，并根据约登指数得出截断值为1855μg/L，此时敏感度为82.2%、特异度为74.3%。

图1 213 例结核病患者D-二聚体水平与发生VTE 情况的ROC 曲线

3 讨论

根据流行病学研究显示，普通人群中VTE 的发生率约为0.1%～0.2%，活动性肺结核病患者中VTE的发生率约为0.7%～3.9%，且有逐年上升的趋势[8-10]。本研究结核病患者中VTE 的发生率为0.95%（107/11267），与以上研究结果接近，表明结核病患者较普通人群更易并发VTE。因此，在日常的结核病患者诊治中更应关注VTE 的预防及诊疗。

本研究VTE 组患者平均年龄较非VTE 组患者高，提示高龄患者更易合并VTE，对于高龄的结核病患者临床上更应关注VTE 情况。在实际临床工作中，高龄患者往往伴随较多基础疾病，且VTE 的临床表现多样，无明显特异性[11]，易造成误诊、确诊时间延长等情况发生。本研究结果显示，发热、气促、下肢水肿患者更易合并VTE，其中下肢水肿患者发生VTE 概率为非下肢水肿患者的4.9 倍。提示临床上对于存在发热、气促，尤其是下肢水肿的结核病患者来说应予以关注患者VTE 的预防及诊治。

血液高凝状态为血栓形成Virchow 三要素之一，研究认为肺结核病患者体内存在高凝状态，且其血清D-二聚体水平显著高于健康人群[12]。目前临床上如D-二聚体＜0.5mg/L 可以初步除外肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE），并具有较好的排除诊断意义，但炎症、恶性肿瘤、感染等均可引起D-二聚体的升高，因此其对诊断VTE 的阳性预测价值较低[13]。也有研究表明，将D-二聚体作为预测VTE的一项因素能够更有效筛选出高危患者[14]。本研究结果显示，D-二聚体为结核并发VTE 的危险因素（OR值8.840，95%CI：2.383～32.794，P＜0.05），其诊断VTE的AUC 值介于0.776～0.886 之间，诊断能力中等，并根据约登指数得出截断值为1855μg/L。因此，在临床上应重视D-二聚体升高的结核病患者的VTE 排查，尤其当D-二聚体高于1855μg/L 时。

结核病患者并发VTE 的机制目前尚不明确。有研究认为，结核病本身属于慢性感染性疾病，其会引起血管内皮细胞合成大量的白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α，这些细胞因子会引起各种急性炎症阶段蛋白和凝血因子的产生，同时血浆抗凝酶Ⅲ水平、游离蛋白S、蛋白C 活性及蛋白C 抑制物水平下降，抑制纤溶作用，从而导致高凝状态[15-16]。本研究也发现，结核活动是结核病患者并发VTE 的危险因素，与以上研究结果一致。研究发现，利福霉素可能影响结核病患者VTE 的患病率，并认为与其他抗结核药物治疗方案比较，其发生深静脉血脉形成的风险更高（OR 值为4.74）[17-18]。而在本研究中，利福霉素的使用是结核病患者并发VTE 的保护因素，其原因可能是利福霉素类药物其强有力的抗结核作用，早期使用利福霉素类药物可以很好地控制结核病情，从而降低合并VTE 的风险。但本研究为回顾性研究，且样本量偏少，因此对于利福霉素类药物对结核病患者合并VTE 的影响尚需进一步研究证实。

综上所述，结核病患者合并VTE 发生率较高，应积极规范预防及诊疗。当结核病患者发热、气促下肢水肿与D-二聚体＞1855μg/L 时，应积极排查VTE的可能，必要时可予以预防性抗凝治疗。有效的抗结核治疗有助于降低结核病患者并发VTE 概率。[本文受基金项目：杭州市红十字会医院青年基金项目（No.HHQN2020003）支持。]