慢性乙型肝炎治疗应考虑个体化转氨酶参考值的理念

王春喜

上饶市第二人民医院 肝病科，江西 上饶 334000

患者女性，18岁，2011年于上饶市第二人民医院就诊。该患者发现乙型肝炎“大三阳”慢性感染10余年，肝功能检查结果一直“正常”，ALT在20～35 U/L波动,没有乙型肝炎家族史。2015年后发现ALT逐渐升高，35→45→63→74→56→86→95→118 U/L，在明确排除脂肪性、药物性、酒精性、自身免疫性肝病及其他病毒感染等非乙型肝炎因素所致的转氨酶升高后，建议规范抗病毒治疗。因其母亲为类风湿性关节炎患者，该患者不愿意接受干扰素治疗，从而给予恩替卡韦抗病毒治疗，HBV DNA定量快速下降，6个月后HBV DNA低于检测下限(<100 IU/ml)。该患者服用恩替卡韦后ALT变化情况如下：183→93→38→31→13→10→11→10→12→10 U/L，此后其ALT一直稳定在10～13 U/L。该患者HBV得到充分抑制后，肝炎静息。反观其抗病毒治疗前，ALT常年在20～35 U/L，笔者推测，该患者在肝炎静息状态下的ALT参考值上限是13 U/L，如果>26 U/L即为2倍正常值上限，明确排除脂肪肝、检测误差等干扰因素，则应该考虑抗病毒治疗。

类似的病例在慢性乙型肝炎诊疗的临床实践中是较为常见的。

ALT的参考值一般是0～40 U/L，这个参考范围是如何获得的呢？早期发现ALT升高和肝脏炎症之间的密切关联之后，就需要确定一个健康人的参考范围。科学家选取了一群献血员作为研究对象，假定他们的血清ALT是正常的，那么血清ALT的范围就是健康人的参考范围，由此得到的数据就是0～40 U/L。

1950年中期Karmen等[1]描述了ALT的特性，大约1955年开始用于临床检验。而HBV的发现是源于1965年Blumberg等[2]首次报道发现澳大利亚抗原(HBsAg)。HCV的发现更晚，是1989年经过分子克隆技术发现的。也就是说，在1955年ALT开始用于临床检验的时候，还不知道乙型肝炎为何物，更不知道丙型肝炎是哪方神圣，对于脂肪肝的概念也是模糊的。所以，这批献血员中可能有乙型肝炎、丙型肝炎、脂肪肝患者，如此得出的ALT参考范围是不准确的，可能是偏高的。由于已经沿用了60多年，现在仍然将0～40 U/L作为ALT的传统参考范围。

但2002年有研究[3]指出，通过对大量献血员的多年观察，除去各种干扰因素比如超重、药物、酒精和病毒感染等，建议ALT的参考范围调整为男性为0～30 U/L，女性为0～19 U/L。2006年4月，美国以Keeffe教授为首的8名资深肝病专家明确建议将ALT的参考范围调整为男性为0～30 U/L，女性为0～19 U/L[4]。此后，国外专家反复推荐了这一观点，甚至建议降得更低。但是，目前中国、亚太指南，以及最新的欧洲乙型肝炎指南仍然建议将0～40 U/L作为ALT的传统参考范围。2018年2月美国更新了乙型肝炎指南，建议将ALT的参考值调整为男性<35 U/L，女性<25 U/L。

ALT是判断免疫耐受期的重要参考依据。但如果按照化验单和专家推荐的参考范围，可能会遗漏相当数量的“化验结果正常”的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者。对此，笔者建议引入“个体化ALT参考值”的概念，每个人的ALT参考范围并不参照同一标准，再结合其他肝功能指标(AST、ALP、GGT、TBA等)的变化情况,年龄、肝病家族史,HBsAg定量和HBeAg定量及HBV DNA高低,血小板计数、肝硬度值的变化情况,脾脏大小的变化,肝活检等综合资料，这样就可以更准确、更及时地发现更多“化验结果正常”的所谓“免疫耐受期”患者，让患者获得及时、规范、有效的抗病毒治疗。