犬尿喹啉酸与阿尔茨海默病的研究进展

王荣杰，韩彦青，王志荣，吴慧慧

(山西医科大学a.第二临床医学院神经病学教研室，太原 030001；b.附属心血管病医院神经内科，太原 030024)

目前每3秒钟就有1例新发痴呆患者，全球每年因痴呆造成的经济负担高达1万亿美元，我国是世界上痴呆负担最严重的国家[1]。阿尔茨海默病(AD)是造成痴呆最重要的病因，所以探索阿尔茨海默病发生的病理机制是目前尤为重要的医学课题。一些国内外研究[2-4]在AD发现犬尿氨酸途径(KP)的代谢紊乱，尤其是其中代谢产物犬尿喹啉酸(KYNA)的水平变化。本文对犬尿喹啉酸和阿尔茨海默病的研究进展作一综述。

1 阿尔茨海默病与认知障碍

认知障碍是包括从主观认知下降到痴呆的整个范围[5]。痴呆症是一种人的大脑认知能力下降的疾病。痴呆是由脑疾病或伤害引起的。最常见的疾病之一是阿尔茨海默病(AD)[6]，占60%～70%[2]。世界上大约有5000万人患有痴呆症，据估计，到2050年，老年痴呆症患者的总人数将达到1.52亿，其中大部分新增病例来自中低收入国家[2]。中国是世界上痴呆患者最多的国家，给公共和医疗系统带来了沉重的负担[1]。

目前AD的主要病理机制是中枢神经元中Aβ斑块的异常积累，淀粉样级联假说认为Aβ斑块在神经元异常积累会触发一系列病理反应：小胶质细胞和星形胶质细胞激活，慢性炎症，谷氨酸水平升高，细胞内钙离子升高，氧化应激，突触功能障碍，tau蛋白过度磷酸化导致缠结形成，神经元丢失，最终导致AD[2,7]。一些研究[2-4]在AD中发现犬尿氨酸途径(KP)的代谢紊乱，而其中的代谢产物犬尿喹啉酸(KYNA)一般被认为是神经保护物质，可以通过调整谷氨酸水平、细胞内钙离子水平、氧化应激等机制实现神经保护。

病理学和临床研究在AD中观察到色氨酸代谢分支KP的紊乱。无论是作为AD的病因还是结果，均可观察到神经毒性代谢物犬尿氨酸(KYN)水平升高[2]。KYN可通过犬尿氨基转移酶(KAT)转氨为KYNA，KYNA通过触发抗炎和抗氧化活性来实现认知功能保护。其水平的升高可能是一种代偿性的保护机制，也可能是对认知功能的损害，目前对其功能尚无定论，在认知功能疾病中是一个研究热点。调整KYNA水平是一种潜在的多目标策略，可以使紊乱的KP正常化，从而减缓AD的进展[2]。

2 KYNA与犬尿氨酸途径

色氨酸(TRP)是人体必需的氨基酸[8]，其主要代谢的4种途径为：KP、羟基化、脱羧作用、转氨作用。其中KP约占整体TRP降解的95%[9-10]。早期AD患者血浆中TRP降解增加[11]，KYN/TRP比值增加，并与他们的认知能力呈负相关[12]。在免疫激活后，KP发挥将TRP转化为一系列具有神经毒性、神经保护、氧化或抗氧化特性的小生物活性分子[2]。越来越多的证据表明，KP的代谢产物可能在多种神经系统疾病和精神疾病的发展中起重要作用[13]。

TRP首先在吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)和色氨酸2,3-二加氧酶(TDO)的作用下转化为KYN[14-15]。之后分出3条主要的代谢途径：犬尿氨酸3-单加氧酶(KMO)将KYN氧化为3-羟基犬尿氨酸(3-HK)，继而通过犬尿氨酸酶(KYNU)水解为3-羟基邻氨基苯甲酸(3-HAA)。KYNU也可以直接将KYN水解为邻氨基苯甲酸(AA)，并进一步水解为3-HAA。前两种途径最终代谢为喹啉酸(QUIN)。而KAT将KYN转氨为KYNA[14]。

KYNA被普遍认为是具有神经保护功能的。在轻度认知障碍(MCI)和AD患者脑脊液中的KYNA水平明显更高[16]，是代偿性的一种保护机制。所以将KP转向KYNA这一保护剂可能是一种有益的措施[17]。

3 KYNA作为神经保护剂

KYNA，也称为4-羟基-喹啉-2-羧酸(4-hydroxy-quinoline-2-carboxylic acid)[18]。在人体脑部，KYNA在尾状核中含量最高，丘脑、苍白球、海马区、顶叶皮质和额叶皮质含量较低，在小脑中的浓度最低[19]。KYNA主要由星形胶质细胞产生，并在星形胶质细胞增生和炎症反应中被分泌，被认为具有神经保护作用[16]。KYNA从以下几方面机制进行神经保护作用。

3.1 KYNA作为自由基清除剂的保护机制

在AD的病理机制中可以观察到线粒体功能障碍，线粒体功能障碍的一般特征是产生过多的自由基，KYNA作为一种自由基清除剂，最近的研究[4]发现KYNA可抵消与AD相关的线粒体功能障碍和神经炎症相关的过程，因此被认为是线粒体功能障碍的内源性神经保护剂。

3.2 KYNA作为NMDAR和谷氨酸受体拮抗剂的保护机制

谷氨酸作用在离子型-甲基D天冬氨酸受体(NMDAR)时，过度或长时间激活可引起神经元死亡[17]。KYNA具有强大的NMDAR抑制剂功能，可以间接减轻细胞内Ca2+超载、活性氧(ROS)等下游产物的兴奋性毒性[4]。KYNA是一种广谱、非选择性的谷氨酸受体拮抗剂[18]，同时是所有3种离子型谷氨酸受体的拮抗剂[3]。KYNA激活G蛋白偶联受体35(GPR35)信号传导，GPR35在背根神经节和海马神经元中也发挥功能[17]，通过GPR35可减少大脑中的谷氨酸释放，减少神经胶质和巨噬细胞中促炎细胞因子的释放[2]。在皮层下区域，KYNA还可以通过抑制α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChRs)导致细胞外谷氨酸水平的降低[20]。因此增高的KYNA水平可以减少炎性介质释放，改善AD患者的发生与进展。

3.3 KYNA通过抗炎和抗氧化活性的保护机制

KYNA可触发抗炎和抗氧化活性，改变的KYNA水平可能提示炎症反应[2]。同时KYNA是一种抗氧化剂，可清除ROS的活性，并且可以防止因过度炎症引起的组织损伤[2]。KYNA主要通过以下几种方式减轻炎症条件下的炎症[2,17,21]：减少单核细胞中的TNF表达；T细胞受体分泌IL-4刺激变异自然杀伤样T细胞；LPS诱导IL-23形成树突细胞(DCs)[21]。另外，KYNA激活GPR35信号传导[17]，通过GPR35可减少大脑中的谷氨酸释放，减少神经胶质和巨噬细胞中促炎细胞因子的释放[2]。

4 升高的KYNA水平对AD认知功能的改善

在动物实验水平通过抑制外周KMO的活性，增加脑中KYNA的水平，可以预防实验动物的空间记忆丧失，改善实验动物的认知功能[22]。在敲除小鼠KMO相关基因后，大脑和血浆中KYNA的水平显着地升高，且实验动物的认知功能有一定的改善[23]。

5 KYNA在AD中的水平

KYNA在AD血浆和脑脊液中的水平尚无定论，有些研究[24-25]显示在AD的纹状体和海马可见KYNA水平的升高，有些研究[2,26]显示在AD的脑脊液中可见KYNA水平的下降，有些研究[16]显示在AD患者的血液中KYNA水平无明显变化。

有学者[24-25]对AD患者的尸检发现，AD的壳核、尾状核、纹状体、海马中，KYNA的表达显著增加。在AD患者脑的其他区域，KYNA仅有轻微增加[25]。有报道[16]称AD患者的脑脊液中的KYNA水平较正常人相比显着增加，与健康对照组和额颞痴呆(FTD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和进行性核上性麻痹(PSP)等其他神经退行性疾病相比，AD患者脑脊液中的KYNA平均浓度更高。在AD患者血清中检测到抗结合KYNA的循环免疫球蛋白A(IgA)水平升高[27]。脑脊液中的高KYNA浓度可能反映AD患者的补偿机制，这是基于其神经保护功能，但也可能是免疫激活后的炎症反应[16]。

但是有研究[2,26]显示KYNA的水平在AD患者脑脊液中降低。脑脊液中KYNA/QUIN比值也降低[26]。且血清和脑脊液中KYNA的水平呈强正相关[26]。与健康人相比，AD痴呆患者的血浆KYNA浓度保持不变[16]。

6 KYNA对认知功能的损害

主流的观点认为KYNA是一种神经保护剂，可以改善AD的认知功能，但是仍有一部分研究显示KYNA的升高可能会对某些认知域产生损害作用：CHESS等[28]的研究显示内源性KYNA的升高会产生空间工作记忆不足；POCIVAVSEK等[29]的研究显示海马区KYNA的急性升高会损害小鼠的学习和空间认知能力，KYNA的急剧减少可改善小鼠在Morris水迷宫测试中的表现；ZDORI等[24]认为KYNA水平过高会对大鼠产生不良反应，如探索活动减少、共济失调等，而对学习能力的影响很小。可能是因这部分研究的样本量较少，导致的研究并不能完全成立；也有可能是在正常小鼠中，急剧增高KYNA的水平会激活KP而导致认知损害。

7 小结

KYNA是由TRP通过KP产生的一种重要代谢产物，虽然在AD动物模型及患者中KYNA尚无定论，但普遍认为KYNA在AD具有认知保护的作用。虽然某些研究中认为KYNA的急剧升高可能会在正常动物中造成认知域的损害，这可能是由于急剧增高KYNA激活KP导致的，也可能是研究本身的样本量较小导致其结论并不能完全成立。从治疗的角度来看，在AD中升高KYNA的水平对认知功能是有益的，具体可以通过抑制KMO这一关键酶实现[30]，但是这尚需更多的研究去佐证。