ICU获得性衰弱危险因素研究进展

刘丽萍，李冬英，李 瑛，朱建庭，胡 燕，肖 伽，谢湘梅

(南昌大学a.第二附属医院重症医学科;b.护理学院;c.第二附属医院呼吸与危重症医学科，南昌 330006)

在ICU住院患者中，获得性衰弱(acquired weakness,AW)这一并发症越来越常见，其临床表现为神经肌肉功能紊乱、四肢瘫痪、肌萎缩等一系列症状，导致患者难以脱机[1]。AW是一种身体和认知储备减少的状态，对紧张性刺激的脆弱性增加[2]。在ICU治疗超过24 h，有11%患者可发生ICU获得性衰弱(ICU-AW)，ICU入住时间增至7～10 d，有24%～55%患者存在ICU-AW[3]，若患者行机械通气，且合并多器官功能衰竭、脓毒血症等并发症时，发病率可达50%，使得住院期间并发症和医疗费用增加，且出院后ICU-AW可持续数年，患者生活质量下降，经济负担加重，预后生存面临巨大挑战[4-5]。

四肢肌肉功能紊乱是ICU-AW最突出的病因，其表现形式有危重病多发性神经病(CIP)、危重病肌病(CIM)及危重病多发性神经性肌病(CINM)[6]。有学者[7]指出，ICU-AW与所研究的人群、所用的诊断方法以及纳入的风险因素等有关，患病率为25%～100%。本文对ICU-AW危险因素的研究现状进行阐述，以期为医护人员早期发现、早期治疗护理干预提供参考。

1 ICU-AW危险因素早期识别的重要性

目前，国内外研究中尚未完全阐明ICU-AW的病因及发病机制，增加了早期诊断的困难，其治疗手段也缺乏统一标准，因此早期识别ICU-AW的危险因素并加强干预对预防其发生具有重要意义[8]。国外一项对116例重症患者进行前瞻性队列研究中发现[9]，患者预后病死率与ICU-AW独立相关，早期识别这些情况并制定相应治疗护理措施仍然是CIM、CIP和CIPNM最重要的方面。有数据[10]表明，大多数患者在ICU出院后6个月仍有持续的肌肉萎缩，肌肉质量的恢复与个体差异有关，患者2年内生存率为46%[11]。一项长期与短期入住ICU对5年发病率和病死率影响的倾向评分匹配随访队列研究[12]中发现，出院后5年ICU患者肌肉无力现象仍然持续，患者在入住ICU的1～2周内，由于严重疾病影响机体代谢紊乱从而导致肌肉损伤，肌力逐渐下降，且早期易被忽视，而这种损伤可能需要数年的时间才不完全恢复。因此早期了解严重疾病期间肌肉分解代谢状态的影响因素，早期发现ICU-AW的高风险患者，对于确定相关治疗及护理目标至关重要[13]。

2 ICU-AW的危险因素

2.1 患者个体因素(年龄，性别，体重指数)

目前研究中有关年龄性别是否是ICU-AW的危险因子尚存在争议。有研究显示，年龄是ICU-AW重要的早期危险因素，年龄越大，患者发生ICU-AW的风险越高[14]，其他相关研究[15-16]也认为年龄是ICU-AW的独立危险因素，然而一项有关ICU-AW危险因素Meta分析研究[17]表明年龄不是其危险因素。关于性别对ICU-AW的影响，有相关研究[13-14]提出，相比男性，女性患者肌力更容易下降，是ICU-AW的独立危险因素，这可能与男性肌肉厚实发达，体内相关激素水平比女性低有关。一项关于CIP影响因素单中心研究[18]发现，年龄>60岁的患者发生CIP的概率是年龄<60岁患者的2.783倍(OR=2.783)差异有统计学意义，而分析并未得出性别是否是CIP的危险因素，可见，年龄性别等因素是否是ICU-AW的危险因素还有待更进一步的多中心大样本深入研究。一项对149例入住ICU严重创伤老年患者肌少症危险因素的前瞻性队列研究[19]表明，在肌肉衰弱的老年重症患者中，有超过57%的患者体重指数超标，说明肥胖对ICU-AW的影响不容忽视。目前有关体重指数对ICU-AW的影响，尚需更多临床研究去证实。

2.2 临床治疗

2.2.1 机械通气

ICU患者大多数都需要机械通气来辅助通气治疗。数据表明，当通气时间为5～7 d时，有26%～65%的患者出现肌肉无力，若通气时间大于10 d，2/3的患者会被诊断出ICU-AW，即使在通气时间短于24 h的患者中，也有11%的患者出现ICU-AW的临床表现[20]。一项单中心前瞻性队列研究[21]发现机械通气大于3周的ICU患者发生AW的概率为45.5%，病死率是非AW患者的两倍。一项对26例处于COPD加重期患者进行前瞻性队列研究[22]中发现ICU-AW发生与长时间的机械通气和住院时间有关。有关ICU-AW患者死亡原因的前瞻性队列研究[8]表明，机械通气时间的增加易引起ICU-AW，并且患者病死率增加。因此，机械通气时间越长，患者越容易发生ICU-AW，患者预后不容乐观，应引起临床重视。

2.2.2 肠内营养治疗

人体细胞和器官需要营养物质来产生ATP和合成分子，而重症患者因疾病和治疗的需要通常无法自行维持足够的营养摄入以满足自身代谢需求，营养不良将会影响患者的脏器功能和抗感染能力，肌肉分解代谢增强，导致四肢肌力下降，不利于疾病预后。因此，营养支持对疾病预后非常关键[23]。肠内营养是通过导管或造口将标准液体制剂注入胃肠道，从而将营养物质输送到胃肠道，临床营养实践指南建议，若无禁忌证，入住ICU的患者应启动早期肠内营养支持，有助于支持肠道功能[24]。一项有关CIP的前瞻性队列研究[21]中发现，患者存在营养失调，则发生CIP的概率显著增加，所纳入41例的患者中，有17例(41.5%)存在严重营养不良，然而只有一位严重营养不良患者未发展成CIP。另一项多中心纳入147名患者的随机对照实验[25]表明，相比对照组常规营养支持护理，干预组早期实施肠内营养的患者ICU-AW发生率显著降低(早期肠内营养组为33.1%，对照组为51.9%)，说明早期肠内营养在一定程度上可预防ICU-AW。

2.2.3 连续性肾脏替代治疗

连续肾脏替代疗法(CRRT)是用于危重患者的最常见的急性肾脏替代疗法(RRT)，通常用于急性肾损伤，治疗电解质代谢紊乱的重症患者，特别是血液动力学不稳定的患者提供肾脏支持[26-27]。刘慧佳等[28]对165例ICU机械通气住院患者AW的危险因素进行调查分析研究发现，接受CRRT的患者并发AW的风险是未接受CRRT治疗的7.379倍(OR=7.379)。而另一项研究[21]认为，CRRT持续时间与ICU-AW风险无明显相关性(OR1.149；95%CI0.997～1.324)。由此可知，接受CRRT是否是AW的独立危险因素有待进一步研究。

2.3 生化代谢指标

2.3.1 血糖水平

目前，关于ICU-AW和患者血糖水平是否存在相关性，至今仍存在争议,重症患者中高血糖很常见，主要是胰岛素抵抗导致肝葡萄糖释放增加和外周肌肉葡萄糖摄取减少[29]。有研究[6，15]对ICU-AW危险因素进行多因素Logistic回归分析均得出高血糖是独立危险因素，而张津华等[18]却得出不同结论，其原因可能是纳入样本个体与疾病之间的差异所致。

2.3.2 血乳酸水平

在生理状态下，乳酸的生成和消耗保持平衡，因患者个体疾病或治疗因素打乱乳酸平衡后就会出现高乳酸血症，机体缺氧时血乳酸生成也会增加，机体发生炎症反应时，细胞因子会刺激肌肉细胞大量补充葡萄糖而驱动糖氧化分解导致乳酸增加[30]。有研究[28]显示，血乳酸水平每增加1 mmol·L-1,发生ICU-AW的风险增加5.337倍(OR5.337),即血乳酸水平与ICU-AW发生风险呈正相关。陈舟匀等[31]对ICU患者早期血乳酸水平能否预测ICU-AW的发生进行探讨，在2组患者48 h血乳酸水平比较中发现，ICU-AW组均明显高于非ICU-AW组(P<0.05)，与其他研究[6]结果一致。

2.4 药物治疗情况

2.4.1 镇静镇痛药

为减少人机对抗或非计划性拔管等不良事件,ICU机械通气患者常规需要镇静镇痛治疗，易导致患者神经-肌肉-骨骼系统功能受损,肌肉功能下降,增加ICU-AW的风险[32]。丙泊酚是用于ICU机械通气患者的镇静剂之一，有研究[33]发现，丙泊酚会引起低度肌肉毒性，导致丙泊酚输注综合征，包括横纹肌溶解。重症监护病房患者自发肌电图活动的早期增加与重症监护中丙泊酚的广泛使用有关[34]。因右美托咪啶镇痛镇静及抑制交感神经活动的效果显著，也常用于机械通气的患者，以保证机械通气顺利进行。一项单中心随机对照研究[35]显示，当舒芬太尼和右美托咪啶与舒芬太尼和丙泊酚，两者用药方式对AECOPD机械通气患者的镇痛镇静效果相当，安全性相当情况下，舒芬太尼联合右美托咪啶治疗组患者MRC量表评分较治疗前显著降低，且显著低于舒芬太尼联合丙泊酚治疗组(均P<0.05)这提示右美托咪啶对患者肌力影响更小，值得临床医生借鉴思考，但此研究样本量(120例)相对较少，未来需扩大样本量加以证实。

2.4.2 皮质类固醇

皮质类固醇类药物作为一种有效的抗炎和免疫抑制剂自发现以来就被广泛用于治疗各种适应症，有多种不同的制剂形式，并且对人体具有多种作用[36]，因其免疫抑制作用而使用，对感染的易感性增加是其常见的不良反应[37]。有一项对COPD加重期患者进行前瞻性队列研究[22]发现，高剂量的皮质类固醇治疗与急性四肢瘫痪肌病(AQM)密切相关，由于COPD急性加重并接受大剂量皮质类固醇而进入ICU的患者中有三分之一发展为AQM。国内学者YANG等[38]一篇纳入1项随机对照试验和17项前瞻性队列研究Meta分析研究表明皮质类固醇的使用与ICU-AW之间存在显著的相关性；刘慧佳等[28]也认为，与未使用糖皮质激素的机械通气患者相比，使用糖皮质激素患者发生ICU-AW的风险提高了8.059倍(OR8.059)。因此，临床治疗中有必要规范限制使用皮质类固醇类药物，减少药物剂量，以此来降低ICU-AW的风险。

2.4.3 神经肌肉阻滞剂

在临床，很多危重疾病都离不开神经肌肉阻滞剂(NMB)的辅助治疗，如急性呼吸窘迫综合征、哮喘持续状态、颅内高压或室颤相关心跳骤停后的治疗性体温过低等[39]，但也存在不良反应，如ICU-AW、深静脉血栓、角膜溃疡和过敏反应等[40]。目前关于NMB与ICU-AW仍两者的关系未完全明确,观点不一。有学者[41]认为，使用NMB超过24～48 h，患ICU-AW风险将会明显增加，应减少使用NMB。另一项纳入2254例危重症患者的随机对照实验研究的Meta分析[42]发现，NMB和神经肌肉功能障碍之间并没有明显联系(OR1.21，95%CI0.67～2.19)。这些研究提示，NMB可能会引起患者肌力下降，但并未揭示是NMB本身导致的肌肉阻滞作用或是原发疾病所致。

2.4.4 血管活性药

ICU的危重患者通常需要用肾上腺素受体激动剂等血管活性药物来维持血流动力学稳定。在动物实验模型中，体内高剂量刺激b-肾上腺素能受体可导致心肌细胞和骨骼肌细胞凋亡和坏死，即通过血管活性药物刺激b-肾上腺素能受体可能对骨骼肌细胞有毒性作用[43]。WOLFE等[44]对172例机械通气患者随机对照研究中得出，ICU-AW的发展与使用血管活性药物独立相关，经过多变量分析得出，使用此类药物导致早期发病的概率增加了3倍以上(OR3.2，95%CI1.29～7.95)，与血管活性支持的持续时间和累积剂量有关，该研分析的患者群体来自单中心随机对照试验，这可能会导致一些患者被排除在外，引起选择偏差，限制了该研究结论在更多患者中的推广性。

2.4.5 氨基糖苷类抗生素

氨基糖苷类抗生素通常用于治疗严重细菌感染，是一类广谱抗微生物制剂，能针对多数革兰氏阴性需氧菌和葡萄球菌进行快速杀菌的抗生素[45]，因其强大的杀菌活性，氨基糖苷类常用于治疗危重感染患者[46]。以往研究报道中，对氨基糖苷类抗生素对机体的不良反应更多关注的是听力和肾脏损害，而关于此类抗生素对于神经肌肉毒性、是否能导致ICU-AW的研究却很少。关于抗生素使用有关的神经毒性研究[47]指出，氨基糖苷类抗生素可加重重症患者的肌无力现象，为了预防此类并发症，临床医生应该重视氨基糖苷类抗生素对神经肌肉阻滞的影响。一篇关于氨基糖苷的使用与ICU-AW之间相关性的荟Meta分析[48]表明，氨基糖苷的使用与ICU-AW之间存在显著关系，并且还可能取决于氨基糖苷的累积剂量和持续时间，是早期发生ICU-AW的独立危险因素。

3 相关并发症

3.1 多器官功能障碍综合征

多器官功能障碍综合征(MODS)是指机体遭遇各种原因所致的创伤之后，在24 h之内顺序出现或者同时出现2个或2个以上脏器功能不全，常见的病因有严重创伤、严重感染、外科大手术、各种类型的休克、各种原因所致的低氧血症心跳骤停等。有研究[8]显示，ICU-AW患者队列中，可逆性休克伴多器官功能衰竭MOF是最常见的死亡原因，占ICU-AW患者总人数的53%。其他研究[6，11]均表明,MODS是患者发生ICU-AW独立危险因素。

3.2 脓毒血症

脓毒血症(sepsis)是病原菌感染，导致机体强烈的炎症反应，易引起脏器衰竭，病死率高达25%，患者通常需要长期入住ICU，出院后表现为持续的慢性身体虚弱和疲劳[49]。有研究[50]显示，入院时诊断为脓毒症合并MODS患者ICU-AW发生率为25.6%(42/164)。有学者对100例脓毒血症患者进行观察研究[51]，在入院后14 d内进行神经传导速度检查，若正常则在第21—28天之间检查，结果发现共有37位患者出现神经肌肉损伤，其中30例是在入院14 d内诊断，多元回归分析发现入院24 hAPACHEⅡ评分是ICU-AW的危险因素，其中APACHEⅡ评分>15分是发生神经肌肉衰弱的重要预测指标(OR11.6，95%CI(4.9～2.7)，P<0.001)。至今，脓毒血症通过何种途径损伤周围神经肌肉尚不明确，未来需要更近一步详尽研究。

3.3 全身炎症反应

全身炎症反应(SIRS)被定义为一系列引起炎症的疾病的非特异性的全身反应，包括感染，烧伤，急性胰腺炎，创伤等。有学者[52]对越南地区CIP/CIM危险因素的多因素变量研究分析显示，最高证据水平为SIRS(OR3.75，95%CI1.59～8.86，P=0.003)，与没有CIP/CIM的患者相比,CIP/CIM患者的SIRS发生率高达80%明显增加了神经肌肉功能紊乱的危险性。荷兰学者[53]对ICU-AW患者与没有发生ICU-AW的危重患者是否具有不同的全身炎症标志物模式进行研究，发现出现ICU-AW的患者的全身炎症反应比入住ICU后4 d内未出现ICU-AW患者明显增加，风险比(OR)1.5～2倍，由于患者在入院初肌力正常，说明炎症标记物的增加可能会使患者肌力下降，导致ICU-AW，炎症标记物随着ICU-AW严重程度的增加而增加。

4 医护人员对ICU-AW的认识情况

冯金华等[54]对ICU护士关于AW知识的调查研究结果显示，ICU护士对ICU-AW相关知识并未引起足够重视。吴雨晨等[55]对全国31个省、市、自治区的3563名ICU医务人员进行横断面问卷调查中得出，只有30.0%(964/3206)的ICU医护人员认为自身的ICU-AW相关知识能够满足临床需要，ICU医护人员缺乏相关知识和技能是早期识别ICU-AW的主要影响因素，应系统开展有效的ICU-AW评估知识和技能培训项目。蔡雨清等[56]对167名ICU护士进行问卷调查发现，ICU护士的ICU-AW态度维度得分较高，为(30.30±4.11)分，说明护士意识到ICU-AW的重要性，但行为得分较低，为(26.07±4.92)分，说明对ICU-AW早期干预行为有待加强，为了减少ICU-AW发病率,管理层应积极开展规范化专科培训,加强护士自主能动性，以预防ICU-AW。

5 结语

对于ICU-AW相关研究，国内外已经进行了比较详细和全面的报道，但是在诸多危险因素中，不同的研究报道仍存在一些争议。重症患者AW的发生是个复杂过程，且该病早期症状不受关注，其危险因素和患者个体因素、疾病和治疗等密切相关。未来需要更多相关研究去发现其他潜在的危险因素。目前，因国内ICU住院环境大都是半封闭式甚至全封闭式，患者易存在角色适应不良，医患沟通受患者疾病治疗的限制通常无法有效进行，加之家属不能实时陪伴，患者容易出现众多负性心理情绪,如焦虑、恐惧、抑郁等，导致患者治疗、康复参与度降低,无法有效配合，疾病恢复时间延长[57]。患者入住ICU后心理社会状态的变化与ICU-AW的相关性很少被关注，建议ICU-AW危险因素应考虑患者住院期间的社会心理状态，在入院初，在家属的协同配合下，对患者进行系统全面的早期身体功能心理健康的筛查。同时，重症监护室医护人员应提高这一并发症的意识，24 h密切关注患者肌力情况，以便发现潜在的ICU-AW。相信随着人们对ICU-AW的深入研究，会进一步认识其他的危险因素，为医护人员预防该病发生提供可靠借鉴。