以肺外症状为主要表现的42例结节病误诊探析

李亚珍，傅应云，穆雪鹍

结节病是一种常累及多系统的肉芽肿性疾病，约25%的患者表现为慢性进展性病程，受累器官进行性损害可致不可逆功能障碍，早期诊断和治疗可改善患者预后[1-2]。近年结节病的诊断和管理有了显著进步，但因其临床表现多样，误诊率仍为30.8%～44.1%[3-4]。结节病以肺和胸内淋巴结最易受累[5-6]，当患者以肺外症状为主要表现时较易误诊。本研究在中国知网和万方医学网，以“结节病”、“误诊”为检索词，检索2014年9月1日—2019年9月1日的病例报道，再加上我院同期病例，共收集到以肺外症状为主要表现的结节病误诊病例42例，分析其临床特点及误诊情况，以进一步引起临床医生的重视。

1 方法与标准

1.1检索策略 在中国知网和万方医学网，以“结节病”、“误诊”为检索词检索，检索时限为2014年9月1日—2019年9月1日。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①以肺外症状为主要表现；②病理组织学检查示非干酪样坏死性上皮样细胞肉芽肿，特殊病原学染色阴性；③前期曾误诊，后期治疗及随访符合结节病，除外有相似病理组织学或临床表现的其他疾病。排除标准：排除临床资料不全及同一病例多次报道者。

1.3数据提取 由2名研究人员独立筛选文献并阅读全文提取数据，内容包括性别、年龄、临床表现、影像学表现、病理检查结果及诊断、治疗、转归。本院患者资料从病案资料及随访数据中提取。

2 结果

2.1一般资料 共检索到303篇文献，阅读题目及摘要初步排除251篇，进一步阅读全文收集到符合要求的文献35篇，这些文献中符合纳入和排除标准的结节病37例。收集我院近5年收治的符合纳入和排除标准的结节病5例。共纳入结节病42例，其中男15例，女27例；年龄10～69岁，10～20岁2例，20～30岁2例，30～40岁6例，40～50岁10例，50～60岁14例，60～70岁8例；病程6 d～20年；合并基础疾病：慢性乙型病毒性肝炎8例，冠心病、高血压病和糖尿病各3例，甲状腺功能减退、乳腺癌、房间隔缺损、青光眼、子宫肌瘤、十二指肠溃疡、尘肺和胃炎各1例。

2.2临床表现

2.2.1以皮肤症状为主诉就诊25例：主要表现为红色结节、斑丘疹17例，环形红斑3例，红斑结节合并脓疱疹、膝部肿块结节、脂囊瘤样结节、皮下结节伴局部皮肤发硬和耳廓无痛性增生各1例。累及全身9例，面部及肢体受累5例，单纯头面部受累及四肢受累各3例，肢体及躯干受累2例，仅躯干、双膝和耳部受累各1例。单纯皮肤病变3例；除皮肤病变外，伴肺门纵隔淋巴结增大19例,伴肺部病变15例，伴外周淋巴结增大及眼部受累各6例，伴关节痛2例，伴纵隔淋巴结增大及胸腔积液、肺部间质性改变、肝脾受累、肺动脉高压、发热各1例。肝肾功能、免疫球蛋白及补体正常，红细胞沉降率升高10例(23～64 mm/h)，C反应蛋白(CRP)升高8例(9～160 mg/L)，血管紧张素转化酶(SACE)升高7例(56～131 U/L)，血钙升高2例(分别为2.59和2.67 mmol/L)，抗核抗体阳性2例。

2.2.2以神经系统症状为主诉就诊7例：主要表现为面部麻木和面瘫1例，面瘫、吞咽困难、声音嘶哑和双侧肢体无力1例，头痛、癫痫发作并双下肢麻木无力1例，面部麻木、面瘫合并单侧肢体无力2例，仅双下肢麻木无力2例。单纯神经系统受累1例；伴肺门纵隔淋巴结增大6例，伴肺部病变和外周淋巴结增大各3例，伴眼底病变和发热各1例。血常规、肝肾功能、免疫球蛋白及补体正常，红细胞沉降率升高3例(22、36和73 mm/h)，CRP升高1例(8.7 mg/L)，SACE升高2例(94和101 U/L)，抗核抗体阳性1例；脑脊液检查：蛋白均升高(0.48～2.44 g/L)，白细胞数升高2例(23×106/L和121×106/L)，糖降低3例(0.35、0.96和1.66 mmol/L)。

2.2.3以关节症状为主诉就诊4例：主要表现为双踝、双肘和双髋关节肿痛2例，双膝和双肘关节痛1例，仅双膝关节痛1例。4例均伴纵隔肺门淋巴结增大，3例伴发热，伴肺部病变、外周淋巴结增大及皮疹各2例。血常规、肝肾功能正常，类风湿因子阴性。

2.2.4以脾脏病变为主诉就诊3例：表现为上腹不适1例，低热和乏力1例，无症状体检发现1例。影像学检查1例示脾脏多发占位，1例示肝脾多发占位并腹膜后淋巴结增大，1例门静脉周围见多发囊状低密度影。1例血小板44×109/L、白细胞1.05×109/L、间接胆红素35.1 μmol/L、直接胆红素41.7 μmol/L，余血常规、肝肾功能正常。

2.2.5以甲状腺受累症状(消瘦、乏力、心悸)为主诉就诊2例：超声检查示甲状腺低回声占位性病变，2例均伴双肺门纵隔淋巴结增大，1例伴肺部斑片影。血尿常规、CRP、肝肾功能正常。甲状腺功能检查示促甲状腺激素下降(均<0.150 mU/L)，游离甲状腺素和游离三碘甲状腺原氨酸升高(27.6和30.7 pmol/L)，甲状腺球蛋白抗体和甲状腺微粒抗体阴性。

2.2.6以心脏症状(活动后胸闷、气促，夜间不能平卧)为主诉就诊1例：心电图检查示三度房室传导阻滞，交界性逸搏心律，完全性右束支传导阻滞。超声心动图检查示左室壁节段性运动异常、双房大、室间隔增厚、二尖瓣中度关闭不全、中度肺高压、左室舒张功能减低、左室射血分数正常。CT检查示纵隔淋巴结增大。

2.3误诊情况 ①以皮肤症状为主诉就诊25例中22例就诊皮肤科、3例就诊中医科，误诊为结节性红斑和神经性皮炎各4例，过敏性皮炎和湿疹各3例，红皮病和结核病各2例，寻常狼疮、扁平苔藓、脂囊瘤、硬皮病、银屑病、普通感染和耳廓炎性纤维增生各1例。3例曾行抗结核治疗(包括误诊为结核病2例及误诊为寻常狼疮1例)，3例曾口服抗生素，余局部外用糖皮质激素、抗组胺药及短程小剂量糖皮质激素口服，症状反复，耳廓无痛性增生者行手术治疗。误诊时间2个月～20年。②以神经系统症状为主诉就诊7例中6例就诊神经内科、1例就诊神经外科，误诊为Guillain-Barres综合征3例，周围神经病2例，结核病和脑转移瘤各1例。1例曾行抗结核治疗，1例曾行免疫球蛋白冲击治疗，6例给予中小剂量糖皮质激素及营养神经治疗，效果欠佳。误诊时间10 d～2年。③以关节症状为主诉就诊4例中3例就诊骨科、1例就诊风湿科，误诊为反应性关节炎3例，致密性骨炎1例，予非甾体类抗炎药及短期小剂量糖皮质激素治疗，症状可缓解。误诊时间2个月～2年。④以脾脏病变为主诉就诊3例中2例就诊普通外科、1例就诊消化科，分别误诊为转移瘤、淋巴瘤和纤维化型先天性肝内胆管扩张症致门静脉高压、脾大及脾功能亢进。3例均未用药，1例行脾切除。误诊时间3个月～20年。⑤以甲状腺受累症状为主诉就诊2例分别就诊内分泌科和全科医学科，均误诊为甲状腺功能亢进，予抗甲状腺功能亢进药物治疗，1例好转，1例无效。误诊时间6个月和1年。⑥以心脏症状为主诉就诊1例就诊心血管内科，误诊为冠心病，予扩张冠状动脉、抗血小板聚集及利尿治疗，效果不佳，心力衰竭加重出现昏迷，行气管插管机械通气。误诊时间3.5年。

2.4病理诊断及治疗

2.4.1病理诊断：所有患者病理组织学检查结果均支持结节病诊断。①以皮肤症状为主诉患者均行皮肤活组织病理检查确诊，4例同时行经支气管镜肺活组织病理检查(TBLB)及经支气管镜针吸活组织病理检查(TBNA)，2例同时行CT引导下肺穿刺活组织病理检查，1例同时行淋巴结活组织病理检查，1例同时行胸膜活组织病理检查。②以神经系统症状为主诉患者经脑穿刺活组织病理检查、肺穿刺活组织病理检查和TBNA确诊各2例，经外周淋巴结活组织病理检查确诊1例。③以关节症状为主诉患者经TBNA确诊2例，经肺活组织病理检查和皮肤活组织病理检查确诊各1例。④以脾脏病变为主诉患者经脾脏活组织病理检查、肝活组织病理检查和脾切除术后病理检查确诊各1例。⑤以甲状腺受累症状为主诉患者经TBLB和TBNA确诊各1例。⑥以心脏症状为主诉患者经淋巴结活组织病理检查确诊。

2.4.2治疗情况：①以皮肤症状为主诉患者确诊后20例使用中小剂量糖皮质激素(醋酸泼尼松每日20～40 mg)，5例同时联合外用糖皮质激素，1例同时联合羟氯喹及外用糖皮质激素；2例单纯服用羟氯喹；2例仅外用糖皮质激素；1例使用羟氯喹联合沙利度胺。治疗结束后1例视力受损严重者仅有光感，未恢复；余患者皮肤及其他系统症状均好转。②以神经系统症状为主诉患者确诊后起始均使用高剂量糖皮质激素(每日使用泼尼松≥1 mg/kg)，疗程1年以上，4例初期采用糖皮质激素冲击治疗。治疗结束后,4例病情明显好转，2例症状消失，1例仍有反复及进行性加重。③以关节症状为主诉患者确诊后3例使用全身糖皮质激素治疗，其中1例联合使用羟氯喹，1例后期换用甲氨蝶呤；1例未用药。治疗结束后,4例症状均缓解。④以脾脏受累为主诉患者确诊后均未行药物治疗，1例行脾切除术后好转；余2例未予特殊治疗，自行缓解。⑤以甲状腺受累症状为主诉患者确诊后均口服糖皮质激素，后症状均缓解，肺部影像亦有改善。⑥以心脏症状为主诉就诊患者确诊后予利尿、扩血管及每日泼尼松30 mg、双腔永久起搏器植入，仍效果不佳，加大泼尼松用量至每日80 mg，并联合硫唑嘌呤后症状缓解。

3 讨论

3.1临床特点 结节病病因尚未完全明确，女性多于男性，发病年龄以中青年为主，70%的患者为25～45岁，15岁以下及70岁以上发病者罕见[1-4]，本组性别、年龄特征与既往资料基本一致。该病大多起病隐匿，易误漏诊。90%以上的结节病患者有不同类型、不同程度的肺、胸内淋巴结受累，呼吸系统相关症状及典型胸部影像学改变是结节病广为认知的临床特点；同时结节病为多系统疾病，肺外受累比例为30%～50%[7-8]，当其以肺外症状为主要表现时更易误诊。

3.2鉴别诊断 结节病最常见肺外受累部位是皮肤，资料显示其单独累及皮肤者占4%～5%[9]，本组误诊病例中也以皮肤受累者最多。皮肤结节病好发于面部和四肢伸侧，常为淡红色至紫色，不溃破，一般无自觉症状。以结节性红斑型和斑块型结节病最常见，还包括瘢痕型、环状型、冻疮样狼疮型、丘疹型、大结节型、血管狼疮样型、皮下结节型和红皮病型[10]。皮肤结节病与很多皮肤病皮损相似，有报道称皮肤结节病误诊率为43.5%[11]。对反复发作的皮疹，尤其合并其他系统受累时，要想到结节病可能，及时行皮肤活组织病理检查大多可确诊。

神经结节病可累及神经系统的任何部位，以脑神经损害最常见，其中又以面神经受累多见，也可累及脑膜、脑实质，导致内分泌功能紊乱、认知功能下降、癫痫发作和肌阵挛等[12]。本组神经结节病患者面神经受累4例，也有脑实质、脊髓、外周神经受损表现。一项305例神经结节病的回顾性调查显示，神经系统受累为结节病唯一表现者比例高达38%[13]，提示神经结节病存在大量误诊可能。Zajicek[14]提出中枢神经系统结节病的临床诊断可分为肯定的中枢神经系统结节病、可能性较大的中枢神经系统结节病和可能中枢神经系统结节病，确诊需病理学检查，为避免不必要的神经组织活组织病理检查，2015年Carlson等[13]提出FDG-PET发现结节病神经系统以外病灶的能力等同甚至高于镓核素扫描，推荐用FDG-PET寻找结节病神经系统外受累的证据，后再进行活组织病理检查。

心脏结节病常见表现包括房室传导阻滞和室性心律失常[15]，患者可因完全性房室传导阻滞和(或)充血性心力衰竭而猝死。对以心律失常起病者，尤其为高度房室传导阻滞时，要警惕心脏结节病。和神经结节病类似，因该受累部位活组织病理检查难以获得，心脏结节病的诊断也具有一定挑战性。另外，心脏结节病的心肌病变呈斑片样分布，即使行心内膜活组织病理检查，阳性率也不高。目前的心脏结节病诊断标准中均强调心外结节活组织病理检查，再结合心电图、心脏MRI影像学证据进行诊断[16-17]。2019年“中国肺结节病诊断和治疗专家共识”建议对高度疑诊孤立性心脏结节病、脑结节病者可经PET-CT来定位活组织病理检查部位[18]。

有研究提示脾脏结节病的发生率在结节病中占7%[19]，其腹部影像多表现为非特异性脾脏增大伴腹膜后淋巴结受累或脾脏多发小结节，临床上对脾脏占位性病变患者要考虑到结节病可能，从而避免不必要的脾切除。对以关节、甲状腺受累为首发或唯一症状的结节病患者，仅从临床症状难以诊断，本研究中这类误诊患者的肺部影像学均表现为肺门纵隔淋巴结增大，提示临床医生对这类患者要想到结节病的可能，及时行胸部CT检查。

3.3治疗情况 结节病具有一定自限性，接诊医生可据重要器官受损风险、死亡风险、对患者整体生活影响程度来决定是否立即治疗。对以皮肤、甲状腺、关节、脾脏等肺外症状为主要表现的结节病患者需据临床表现、受累部位、严重程度、患者意愿及基础疾病，来决定是否治疗及个体化治疗方案。结节病肺外重要脏器受累是使用系统性糖皮质激素治疗的指征[18]。神经结节病患者的糖皮质激素治疗剂量通常高于其他结节病患者，病情进展者要予甲泼尼龙每日1000 mg冲击治疗，疗效不佳或有糖皮质激素禁忌证者可予免疫抑制剂治疗[20-22]。本组4例行糖皮质激素冲击治疗。心脏结节病也应早期使用糖皮质激素或免疫抑制剂，对糖皮质激素的起始剂量目前尚无一致意见，有学者建议泼尼松每日30～40 mg[23]，也有学者主张更大的起始剂量如泼尼松每日40～60 mg[24]。糖皮质激素疗程多主张1～2年，也有学者建议终生用药[25]。同时还需针对不同的心脏表现予针对性治疗，对终末期心力衰竭或严重难治性室性心律失常及复发性心源性休克患者可考虑心脏移植。

3.4误诊原因分析及防范措施 本研究42例中，除脾脏受累的3例未提及肺部情况，其余患者中多数有肺和(或)胸内淋巴结受累，说明对以肺外症状为主要表现的结节病患者，筛查胸部CT仍能提供重要的诊断依据。这些以肺外症状为主要表现者，误诊的最大原因是临床医生对结节病认识不够，忽略寻找相关线索。对这部分患者，如开展多学科诊疗，及时筛查胸部CT可有效减少误诊。

胸部CT是提供结节病诊断线索的重要手段，但结节病的确诊更依赖于病理组织学检查。一般情况，活组织病理检查选择最容易接近的部位如浅表淋巴结、皮肤，且支气管镜及其辅助取样技术对结节病的诊断价值极高[26]，超声内镜引导下TBNA在Ⅰ、Ⅱ期结节病患者中诊断阳性率为80%～90%[27-28]。本组活组织病理检查组织大多数来自皮肤、浅表淋巴结和TBLB、TBNA等。对神经系统、心脏这些难以取到活组织病理检查组织的部位，必要时可通过PET-CT来定位活组织病理检查部位。

综上所述，肺外结节病以不同系统症状为主要表现形式，无特异性，需结合临床表现、影像学表现和病理检查结果等进行综合判断，诊断和鉴别诊断过程较为复杂，各科医生应予重视。多学科会诊，筛查胸部CT可提供结节病诊断的重要线索，对累及皮肤、浅表淋巴结者优先选择易接近部位活组织病理检查，支气管镜下活组织病理检查对获取病理诊断也有极高的价值。对累及重要脏器的结节病患者，要做到早诊断和早治疗，防止造成不可逆的器官损伤，以最大程度改善患者预后。