抗凝相关性肾病发病及高危因素研究进展

史永红，张春东，吴广礼

抗凝相关性肾病(ARN)是近年发现并报道的抗凝剂使用相关并发症，是由过量使用抗凝药物所致的一种新型急性肾损伤(AKI)，可进展为慢性肾脏病(CKD)[1]。临床常用抗凝剂(维生素K拮抗剂、非维生素K拮抗剂、肝素类、新型口服抗凝药物等)为预防血栓栓塞的发生提供可靠保护的同时也增加了患者并发肾损伤的风险。有文献报道显示，维生素K拮抗剂和新型口服抗凝药物引起肾损伤的估计发病率达20.5%，每年因CKD抗凝治疗而引起ARN的发生率可达26%，长期预后不良[2-4]。ARN与肾脏病发病率和全因死亡率密切相关，并可加速CKD的进展，增加患者短期和长期的全因死亡率[3]。ARN患者因出凝血机制障碍无法进行肾活检，故及时明确诊断至关重要，为此学者们对其高危因素及发病机制进行了大量研究和探讨。本文就ARN发病机制、高危因素以及防治进展进行综述，以期更好地指导临床用药。

1 发病机制

1.1肾小球滤过屏障破坏 ARN可能是由多因素共同作用导致，确切的发病机制有待进一步的研究。徐航等[5]报道，该病的直接发病机制可能为华法林等抗凝过度致肾小球滤过屏障破坏，造成肾小球出血、肾小管上皮细胞损伤及红细胞管型阻塞肾小管，致ARN。Böhm等[6]研究结果显示，接受华法林治疗的心房颤动患者肾小球滤过率(GFR)明显下降，且治疗30个月时GFR下降程度较治疗18个月时更加明显，剂量为150 mg组降低程度高于110 mg组，合并糖尿病的患者降低程度更加明显[7]。

1.2氧化应激反应 肾脏红细胞的氧化应激反应增强能直接损伤肾小管，也可增加肾小球滤过屏障的通透性，造成肾小管的损伤，此亦是ARN重要的发病机制。应用抗凝剂致肾脏损伤出血，红细胞释放大量血红蛋白，促进自由基及活性氧产生，血红蛋白作为强氧化剂可增强肾脏脂质过氧化，从而影响肾小管上皮细胞功能。国外文献报道，机体抗氧化酶活性降低，可能与CKD患者发生ARN密切相关[8]。

1.3细胞及分子生物学机制 蛋白酶激活受体-1是凝血酶结合和激活的重要受体，在内皮细胞表达，有调节内皮功能和血管通透性的作用。华法林及各种新型口服抗凝药物的药理机制不同，但最终均通过降低凝血酶活性发挥抗凝作用。而凝血酶活性降低致蛋白酶激活受体-1的激活受限，致肾小球滤过屏障功能障碍，最终导致肾小球出血。Ryan等[9]对肾功能衰竭模型大鼠使用蛋白酶激活受体-1拮抗剂SCH79797后，能改善受损的肾功能，提示抑制蛋白酶激活受体-1可能改善肾功能，说明细胞及分子生物学机制在ARN发病中的作用。

1.4其他与抗凝剂相关的损伤机制 华法林还能干扰生长停滞特异基因6产物的活性，从而影响肾小球系膜细胞的功能。另有文献报道，抗凝剂本身可能直接对肾小管产生毒性，造成损伤[10]。

2 高危因素

2.1凝血功能障碍 ARN存在众多高危因素，其中应用抗凝剂导致凝血功能障碍是诱发该病的先决条件，且凝血功能异常是ARN的独立危险因素。Ryan等[9]报道，在SCH79797干预的肾功能衰竭模型大鼠中发现，部分凝血活酶时间、血肌酐浓度与其呈现剂量依赖性关系，进一步证实过度抗凝是导致AKI的主要原因。

2.2CKD 临床导致CKD的原因众多，如糖尿病、高血压、心功能衰竭等，而CKD亦是导致ARN的独立危险因素。由于CKD患者药物清除率降低，存在用药剂量不当造成药物毒性增加的可能。糖尿病患者长期处于高血糖状态，血糖与蛋白质、脂质及核酸发生非酶促反应，产生大量糖基化终末产物，其与肾系膜细胞受体结合介导血管紧张素Ⅱ产生，促进转化生长因子β1、促生长因子等合成和分泌，致肾小球硬化性肾损伤[11-12]。而长期高血压致血流动力学改变，肾小动脉长期处于收缩状态，使血管壁增厚、狭窄、硬化，致肾损伤[13]。有文献报道，舒张压升高是造成肾功能损伤的独立危险因素，随着高血压分级升高，肾功能损伤进展者比例升高[14]。另外，各种原因造成的心功能衰竭亦可致肾血流量减少，GFR降低致肾功能受损。

Brodsky等[15]报道，CKD及非CKD患者在使用华法林后均可发生AKI，CKD患者ARN发生率为33%，而非CKD患者为16.5%，两组比较有差异，同时患者发生肾损伤后病死率亦增加。另有An等[16]研究显示，有24%的CKD患者发生华法林相关性肾病(WRN)，而非CKD患者WRN的发生率仅为17.4%，WRN患者2年病死率达42.8%。

Bachellerie等[17]发现并报道4例由凝血酶因子Ⅱa抑制剂达比加群导致的AKI，提示除华法林外，其他抗凝剂也可导致AKI。亦有文献报道，合并肾功能损伤的患者，使用抗凝剂可增加ARN风险[18]。CKD患者口服华法林等抗凝剂后，会引起体内大量药物积存，增加出血的风险，同时华法林能降低GFR，从而加重肾损伤，因此使用抗凝剂患者要定期检测GFR，使其维持在60 ml/min[19-20]。

2.3年龄 ARN发病率随着年龄的增大而增加，尤其是年龄>65岁者。原因为随着年龄的增加，健存的肾单位逐渐减少，基底膜增厚、肾小动脉发生玻璃样变。王国威等[21]利用年龄-时期-队列模型分析肾功能下降患病率在年龄、时期、出生队列上的变化趋势，结果显示，肾功能下降患病率随年龄增长整体呈上升趋势，患病风险从20～24岁组的0上升到80岁及以上组的4.10；随着年龄的增长男性患病风险稳步上升，女性患病风险在30岁前和65岁后高于男性，整体呈波动上升趋势；女性在75岁前肾功能下降患病率低于男性，75岁后高于男性。上述一系列数据说明肾功能下降患病风险与年龄密切相关，与既往文献报道结果一致[22-23]。

2.4肝功能损伤 维生素K拮抗剂通过血浆结合蛋白在体内循环，完全通过肝脏微粒体内的细胞色素P450酶使之羟基化而代谢。因此，患者肝功能受损会导致维生素K拮抗剂代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用增强；另外，肝功能受损机体代谢减慢，凝血因子生成减少，使人体凝血功能降低。以上两个因素均会导致患者发生ARN风险增加。

2.5其他高危因素 临床还存在一些与ARN相关的其他高危因素，包括低蛋白血症、感染等，而患者的遗传多态性亦是临床应用维生素K拮抗剂时需要关注的要点。华法林口服吸收后白蛋白结合率为98%～99%，当机体血清白蛋白减少时，在血清中游离的抗凝剂增加，可能导致过度抗凝，从而增加出血及肾功能损伤风险。另外，维生素K拮抗剂由CYP2C9基因表达的P450酶代谢，通过抑制维生素K环氧化物还原酶复合物生成来发挥作用，而上述基因位点的多态性使达到目标抗凝效果所需药物剂量减少。故存在上述两种情况的患者抗凝剂使用应从小剂量起始，以免增加出血及肾损伤风险[24]。

此外，一些药物与抗凝剂合用可发生拮抗作用，亦可增加发生ARN的概率。如非甾体类抗炎药可以通过影响凝血系统增加发生ARN风险。Piran等[25]研究显示，使用肾素-血管紧张素抑制剂是华法林过度抗凝患者AKI增加的独立危险因素，另外利尿剂能降低其风险性。非二氢吡啶类钙拮抗剂、β2受体阻滞剂、肼屈嗪、米诺地尔、沙丁胺醇、红细胞生成素、多巴酚丁胺等均能增加肾小管毛细血管压力，增加发生ARN的风险[5]。有研究报道，CKD患者服用降压药同时给予血小板抑制剂及肝素，发生ARN概率更高[26]。β内酰胺类抗生素、与β内酰胺酶抑制剂配伍的复方制剂、喹诺酮类药物、糖皮质激素、抗心律失常药物等，与华法林联用亦可导致国际标准化比值(INR)升高，从而引发ARN[27]。

3 防治对策

ARN的预防和治疗尚处于探讨和研究阶段，故用药过程中监测INR和肾功能，防范肾损伤尤为重要。抗凝治疗中每2～3周常规监测INR及尿常规，若出现尿常规异常应尽快评估肾功能，对出现AKI者立即行相关检查，尽快明确诊断。抗凝治疗中配合使用他汀类药物、N-乙酰半胱氨酸、维生素E，具有抗氧化应激作用，可降低肾脏毛细血管的通透性，减少蛋白尿，减轻肾损伤，保护肾功能，预防ARN。

WRN多发生在华法林过度抗凝的情况下，主要表现为肾小球出血伴红细胞管型和AKI。Ware等[7]研究发现，N-乙酰半胱氨酸的抗氧化作用能减少转化生长因子-1的生成，恢复神经元型一氧化氮酶的合成，延缓WRN模型鼠肾小球硬化进展，达到保护WRN模型鼠肾功能的作用，但这仅停留在动物实验阶段，临床应用效果还需进一步验证。

目前，ARN的治疗尚缺乏循证医学证据。一般非瓣膜病患者可选择新型口服抗凝药物并定期检测尿常规及肾功能，以肾功能为ARN危险分层(计算肾小球肌酐清除率)依据，指导新型口服抗凝药物用药量是目前临床上重要的方法，且简单、实用[28]。华法林是瓣膜病患者抗凝治疗的首选，临床亦无证据支持此类患者可用新型口服抗凝药物，一旦出现ARN，抗凝剂选择异常困难。文献无使用肝素类抗凝剂发生ARN的报道，肝素可减轻肾小球毛细血管微血栓形成，改善微循环，增加肾血流量，抑制肾小球系膜细胞与系膜基质的增殖，对抗多阴离子引起的肾脏损伤，保护肾小球电荷屏障功能[29]，一旦出现ARN可考虑使用肝素类抗凝剂。既往研究显示，维生素K可纠正凝血功能障碍，促进肾功能恢复；而应用非维生素K拮抗剂特异性逆转剂依达赛珠单抗可更快改善由达比加群造成AKI患者的肾功能[30]。另外，对ARN患者使用糖皮质激素可减少肾脏出血及肾小管阻塞造成的炎症反应，还可辅以碱化尿液治疗，肾脏损伤严重者可行肾脏替代治疗。

临床应针对不同肾功能状况选择使用抗凝剂。就华法林与新型口服抗凝药物而言，使用直接口服抗凝剂(DOACs)发生出血风险低于华法林，尤其在重度肾功能损伤患者中尤为明显。Shin等[31]研究显示，DOACs组发生AKI风险高于健康人群，GFR≥60 ml/(min·1.73 m2)患者应用DOACs后发生AKI风险较华法林低，GFR<30 ml/(min·1.73 m2)患者应用DOACs后发生AKI风险略高于华法林。梁巧静等[32]通过meta分析发现，CKD 4～5期或血液透析患者应用阿哌沙班后发生出血风险与华法林比较更低，阿哌沙班组发生卒中和系统性血栓事件风险低于华法林组。阿哌沙班抗血栓活性不依赖抗凝血酶Ⅲ，仅有27%经肾脏代谢，是唯一FDA批准用于终末期肾脏病患者的DOACs，其在肾功能不全患者抗凝治疗中血药浓度稳定，出血风险及对肾功能的影响小，提示使用抗凝剂应依据患者的肾功能情况采取个体化治疗策略。低分子肝素钙生物利用度高，活性强，可选择性凝血，亦可避免损伤其他凝血因子及凝血酶，在达到抗血栓目的的同时降低出血风险，安全性高，故更适合老年患者使用[33]。

总之，ARN是一种新发现的应用抗凝剂后较常见的并发症，但容易被忽视，目前临床没有明确的治疗方案。鉴于此，进行抗凝治疗时要密切监测肾功能及各项凝血指标，以便早期发现ARN并采取相应的治疗措施[34]。虽然DOACs对肾功能损伤的风险较低，但其对肾脏结局的潜在益处仍需进一步的研究证实[24]。2018年12月美国联合医疗组织将谨慎使用口服抗凝剂作为国家患者安全目标的一部分，且精准抗凝时代要精准监测[35]。未来需要更多的前瞻性研究探讨ARN的发病机制及治疗方法，以进一步指导临床，造福患者。