早产儿动脉导管持续开放对脑发育的影响

汪良兵，杨国辉，李晓玲，林 方，董春晓，张谦慎

（1香港大学深圳医院新生儿科 广东 深圳 518053）（2香港大学深圳医院医学影像科 广东 深圳 518053）

随着PDA的保守性治疗策略的盛行，早期药物干预率在降低[1]，从而不可避免地增加动脉导管开放时间的总时长，尽管有研究认为由此造成的导管开放暴露时间的增量并不会影响早产儿病死率及并发症的发生率[2-3]；然而，也有研究认为早产儿动脉导管长期未关闭可导致早产儿脑容积减少[4-5]，表明目前关于动脉导管暴露时间长短是否会影响脑发育的争议仍存在。本研究通过回顾性分析，比较不同动脉导管关闭时间患儿大脑发育量化指标的差异，以期探讨动脉导管持续开放对早产儿早期大脑发育的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2014年1月—2020年6月间入住香港大学深圳医院NICU的极低出生体重早产儿68例。根据动脉导管关闭时间分为28天内关闭组和大于28天未关闭组两组，早产儿出生胎龄为（28.8±2.3）周，平均出生体质量为（1176±289）g，其中28天内关闭组纳入45例，28天未闭组纳入23例。纳入标准：出生体质量≤1 500 g；出生后即进入我院NICU治疗的早产儿。排除标准：①存在动脉导管未闭之外的其他心脏畸形者；②转院行PDA手术结扎患儿；③无完整颅脑MRI数据者。

1.2 方法

动脉导管关闭与否以心脏彩超为判断依据，故本研究导管关闭时间表述的是一个时间窗，而非确切时间点。

诊断和治疗参考标准：动脉导管未闭（patent ductus arteriosus, PDA）、坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis, NEC）、颅内出血（intraventricular hemorrhage, IVH）、脑白质损伤（white matter injury, WMI）、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）、败血症、小于胎龄儿（small gestational age, SGA）、早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity, ROP），均依据第4版《实用新生儿学》相关章节所著[6]。通过电子病例系统查阅每例入组患儿的PDA用药及转归情况。

影像评估：通过我院影像系统查阅其颅脑MRI数据，要求具备颅脑轴位T1/T2序列、冠状位T1序列及弥散张量（DTI）图像数据；脑白质宏观形态学发育量化评估方法：国内外常用MRI图像脑白质宏观形态学评估量化系统[7]，图A至C为大脑白质综合评分的MRI测量，图A：大脑宽度测量；图B：胼胝体厚度测量；图C：侧脑室房区宽度测量。见图1。

图1 大脑白质综合评分的MRI测量

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件对数据进行统计分析。计量资料以（±s）表示，行t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般情况比较

2014年1 月—2020年6月我科共收治极低出生体重早产儿230例，其中90例诊断为PDA，故本研究最后共纳入68例患儿，平均出生胎龄为（28.8±2.3）周，平均出生体质量为（1176±289）g；28天内关闭组纳入45例，大于28天未闭组23例，出院时仍有13例导管未闭，总出院时导管未闭率为19.11%；两组患儿BPD的发生率分别为39.8%、60.9%，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组间出生胎龄、出生体质量、产前激素使用及IVH、NEC发生率差异无统计学意义（P＞0.05）；两组临床信息见表1。

表1 两组一般情况比较

2.2 两组脑发育形态学评估数据比较

两组患儿的脑白质综合评分的得分分别为（3.37±2.18）分、（4.26±1.48）分，差异无统计学意义（P＞0.05）；28天内关闭组胼胝体变薄得分低于大于28天未闭组，分别为（0.81±0.55）分、（1.21±0.63）分，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组脑白质形态学综合评分比较（±s）

表2 两组脑白质形态学综合评分比较（±s）

组别 例数 MRI扫描时间 囊性病变 点状损伤 髓鞘化延迟28天内关闭组 45 45.5±5.4 0.16±0.55 0.44±0.651.40±0.70大于28天未闭组 23 39.6±3.3 0.05±0.230.37±0.491.42±0.77 t 0.249 0.629 0.159 0.009 P 0.621 0.432 0.692 0.925组别 例数 胼胝体变薄 侧脑室增宽 大脑宽度 总分28天内关闭组 45 0.81±0.55 0.44±0.500.42±0.503.37±2.18大于28天未闭组 23 1.21±0.63 0.68±0.580.53±0.514.26±1.48 t 4.454 2.205 0.495 2.385 P 0.061 0.145 0.486 0.130

3 讨论

本研究纳入的早产儿平均出生胎龄约29周，约3成患儿在生后28天动脉导管仍呈开放状态，2成左右出院时导管仍未闭，表明在患PDA早产儿中，不管用药与否仍有一部分患儿的动脉导管会持续开放较长时间；此结果与Weber等人的一项研究数据相似[8]，他们的研究显示358例患PDA早产儿中有68例出院前未闭，出院未闭率约为18.9%；尽管此部分出院未闭患儿在出院后大部分会自然关闭，但有研究显示[9]长时间的动脉导管暴露可减少住院期间的营养热卡摄入，从而对早产儿近远期发育造成不良影响。从两组间在BPD的发生率差异明显，印证了动脉导管的暴露时间越长对早产儿肺部发育越不利；而长时间导管开放暴露除了影响肺部血流以外，也可对大脑组织灌注和血管调节能力的造成不良影响[10]，此不利影响反映到大脑的宏观形态学变化上，可能表现为IVH、PVL发生率的增高[11-12]。

Lemmers等人的一项研究结果显示[5]，经药物或手术治疗的PDA患儿与无PDA患儿比较，在矫正胎龄约40时大脑总容积减少最大约3%，在非髓鞘化白质容积最大相差仅4 mL，脑室容积最大相差1 mL左右；本研究并未统计确切的容积差别，对比脑白质宏观形态学综合评分系统的赋分内容，侧脑室宽度、胼胝体变薄、大脑横径三个指标均侧面反映了脑容积，但本研究仅发现局部胼胝体变薄得分差异明显。从脑白质综合评分的分值来看，尽管两组得分差异并不明显，但两组白质评分均大于3分，属于轻度脑白质异常范围[7]，表明了PDA可能对早期大脑白质发育存在不利影响，而PDA暴露时间的长短并无类似效应。从白质综合评分系统内反映脑损伤的两项指标：囊性病变、点状信号异常来看，两组差异不明显，且分值都比较低，表明PDA的暴露有无及暴露时间长度均不会增加早产儿宏观形态学层面脑损伤的发生率；此结果与Hadagron的2016年一项对近6 000例PDA患儿的预后研究数据相符[13]。

早产儿动脉导管持续开放并不罕见，但早产儿大脑白质发育成熟情况并不会随导管开放暴露时间增加而受损；临床工作中对于持续开放的动脉导管可给予更大的“存在”空间，减少不必要的液体摄入限制及导管开放忧虑。