窒息新生儿糖代谢紊乱对近期预后的影响：一项湖北省多中心研究

刘春花 王慧 彭斯聪 王文翔 焦蓉 潘莎 朱天娇 栾小英 朱晓芳 吴素英 魏德国 付冰峰 严瑞红 杨树杰 罗亚辉1 李桂萍1 杨敏1 贾德昭1 高创1 肖雄飞1 熊莉1 孙捷1 肖家鹏0* 李波文1* 李燕妮 张连红 李天国 程敏 夏建新 夏世文

（1.武汉科技大学医学院，湖北武汉 430065；2.华中科技大学同济医学院附属湖北妇幼保健院新生儿科，湖北武汉 430070；3.湖北医药学院附属襄阳市第一人民医院儿科，湖北襄阳 441000；4.咸宁市中心医院/湖北科技学院附属第一医院新生儿科，湖北咸宁 437100；5.云梦县中医医院儿科，湖北云梦 432500；6.荆州市中心医院（长江大学附属第二临床学院）新生儿科，湖北荆州 434020；7.湖北民族大学附属民大医院新生儿科，湖北恩施 445000；8.谷城县妇幼保健计划生育服务中心儿科，湖北谷城 441700；9.荆州市第一人民医院（长江大学附属第一医院）新生儿科，湖北荆州 434000；10.公安县人民医院儿科，湖北公安 434300；11.武汉科技大学附属孝感医院新生儿科，湖北孝感 432100；12.汉川市人民医院新生儿科，湖北汉川 431600；13.麻城市人民医院儿科，湖北麻城 438300；14.湖北医药学院附属太和医院儿童医疗中心儿科二病区，湖北十堰442000；15.随州市中心医院新生儿科，湖北随州 441300；16.英山县人民医院儿科，湖北英山 438700；17.天门市妇幼保健院新生儿科，湖北天门 431700；18.松滋市妇幼保健院新生儿科，湖北松滋 434200；19.黄冈市中心医院儿童保健科，湖北黄冈 438000；20.罗田县人民医院儿科，湖北罗田 438600；21.咸宁市咸安区妇幼保健院新生儿科，湖北咸宁 437100；22.襄阳市妇幼保健院江北儿科，湖北襄阳 441000；23.天门市第一人民医院新生儿科，湖北天门 431700；24.黄梅县妇幼保健院新生儿科，湖北黄梅 435500；25.麻城市妇幼保健院新生儿科，湖北麻城 438300）

我国新生儿窒息的发生率由2003 年的6.32%降至2014年的1.79%［1］，但仍高于发达国家所报道的0.2%～1.5%［2-3］。出生窒息是导致新生儿死亡的第二大原因，也是导致脑损伤的主要病因［4］。目前针对窒息患儿近期预后（脑损伤和/或住院期间死亡）的早期评判方法，重点依据临床表现、影像学及神经电生理检查，缺乏利用血糖指标早期评估预后的依据［5-6］。

葡萄糖是能量代谢的底物，维持机体的血糖稳态是保证器官能量供应的前提。窒息患儿无氧酵解增加，可导致低血糖［7］；而严重窒息后代谢减少，机体分泌大量升血糖激素，高血糖更常见［8］。窒息患儿合并糖代谢紊乱可能进一步增加脑损伤及死亡的风险［9-10］，但目前对此存在争议。有研究发现窒息患儿低血糖与预后不良（死亡及脑损伤）相关，但未分析高血糖的影响［9］；也有小样本研究认为低血糖及高血糖均非窒息患儿预后不良的独立危险因素［11］。此外，以往研究血糖与预后的关系时，往往分析其对远期预后的影响，而远期预后常与营养、疾病、药物及早期神经康复治疗等诸多因素相关［12］。本研究为多中心大样本研究，拟探讨窒息患儿糖代谢紊乱的发生率及其对近期预后的影响，以期为早期预后评估提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性病例对照研究。研究对象来自湖北省的52家医院，包括三级医院22家（综合医院17家，妇幼保健院5家），二级医院30家（综合医院16 家，妇幼保健院12 家，中医医院2 家）。收集上述医院2018年1～12月收治的符合纳入标准的患儿资料。纳入标准：（1）确诊新生儿窒息；（2）生后1、2、6 及12 h 的4 个时间点中至少有1次血糖数据，允许时间误差在0.5 h 内。排除标准［13］：（1）其他引起低Apgar评分的病因；（2）意外窒息。按照新生儿出院情况分为预后良好组及预后不良组。预后不良：住院期间诊断为脑损伤和/或出院前死亡。

本研究获湖北省妇幼保健院医学伦理委员会批准（［2020］IECXM027）。

1.2 诊断标准及定义

（1）窒息诊断标准及分度：根据《新生儿窒息诊断的专家共识》［14］进行诊断与分度。轻度窒息：Apgar评分1 min或5 min≤7分，伴脐动脉血pH＜7.2；重度窒息：Apgar评分1 min≤3分或5 min≤5分，伴脐动脉血pH＜7.0。无条件做脐动脉血气分析的医院 以 Apgar 评 分 诊 断 。（2） 低 血 糖 ： 血 糖＜2.2 mmol/L；高血糖：血糖＞7.0 mmol/L［15］。单次低血糖：生后12 h 内的4 个预定时间点（生后1、2、6、12 h）仅1 次血糖异常，为低血糖；单次高血糖：上述4 个时间点仅1 次血糖异常，为高血糖；反复低血糖：上述4个时间点有2次及以上的血糖异常，均为低血糖；反复高血糖：上述4个时间点有2次及以上的血糖异常，均为高血糖；低血糖合并高血糖：上述4个时间点既存在低血糖，也有高血糖；糖代谢紊乱：任意类型的血糖异常；反复糖代谢紊乱：上述4个时间点有2次及以上的血糖异常，可表现为：均为低血糖、均为高血糖、低血糖合并高血糖。（3）脑损伤：包括新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）、颅内出血 （intracranial hemorrhage，ICH）及脑白质损伤 （white matter damage，WMD）。HIE、ICH、WMD等诊断标准均参照《实用新生儿学》第4版［15］。

1.3 血糖监测及管理

常规消毒后，采足跟血1滴，主要采用校准后的罗氏微量血糖仪（ACCU-CHEK Active）及相匹配的血糖试纸测血糖。根据患儿血糖水平，调整葡萄糖输注速度以维持血糖正常。

1.4 资料收集及质量控制

本研究由湖北省妇幼保健院主持，各协作单位指定专人任数据员，并于研究开始前接受培训。数据员以EpiData 3.1 软件填写调查表，内容包括：母孕期资料、分娩情况、新生儿情况、诊疗与预后情况等。质控员由研究中心安排专人担任，定期检查协作单位上报的总体数据质量，并不定期地随机抽查各协作单位原始数据，核查数据的真实性、准确性、有效性及完整性，通过现场质控会、微信、邮件及电话等方式及时向协作单位反馈质控报表。

1.5 统计学分析

采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析。正态分布的计量资料用均数±标准差（）表示，组间比较采用两样本t检验。计数资料用频数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用logistic 回归分析糖代谢紊乱对预后的影响。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

52 家医院收治符合纳入标准的患儿共1 472例，其中轻度窒息者1 272 例（86.41%），重度窒息者200 例（13.59%）。男婴891 例（60.52%），女婴581例（39.47%），平均胎龄（37±3）周，平均出 生 体 重 （2 844±794） g。 预 后 不 良 693 例（47.08%），其中存活伴脑损伤658例（HIE 345例，ICH 124例，WMD 92例，HIE合并ICH 71例，ICH合并WMD 26例），死亡35例（其中26人死亡前确诊脑损伤）。预后不良组中来自二级医院、重度窒息、亚低温治疗的比例及糖代谢紊乱的发生率均高于预后良好组（P＜0.05）。见表1。

2.2 不同预后患儿生后不同时间糖代谢紊乱的发生情况

1 472 例患儿中，合并糖代谢紊乱者共227 例（15.42%），其中轻度窒息者163例（71.8%），重度窒息者64 例（28.2%）。预后不良组糖代谢紊乱的发生率为18.8%（130/693），高血糖占68.5%（89/130）。预后良好组与预后不良组糖代谢紊乱的发生率均以生后1 h 最高，分别为8.9%及12.2%。生后1、2、6 h，预后不良组糖代谢紊乱发生率均高于预后良好组（P＜0.05）。见表2。

表2 预后良好组与预后不良组患儿生后不同时间糖代谢紊乱的发生情况 ［例（%）］

2.3 糖代谢紊乱与预后不良的相关性

在生后12 h 内预定的4 个时间点中，203 例（13.79%） 患 儿 仅 有 1 次 血 糖 数 据 ， 1 269 例（86.21%）有2 次及以上的血糖数据。预后不良组单次糖代谢紊乱的发生率较预后良好组无升高（P＞0.05），而反复糖代谢紊乱的发生率较预后良好组升高（P＜0.05），主要表现为反复高血糖的发生率升高（P＜0.05），而两组反复低血糖及低血糖合并高血糖的发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 糖代谢紊乱与预后的单因素分析 ［例（%）］

对表1 中P＜0.1 的变量（胎龄、医院级别、分娩方式、窒息程度及亚低温治疗）进行校正后，反复糖代谢紊乱为窒息患儿预后不良的独立危险因素 （校正后OR=2.127，95%CI：1.262～3.585，P＜0.05）。其中反复高血糖者预后不良发生率为血糖正常者的2.380 倍（校正后OR=2.380，95%CI：1.275～4.442，P＜0.05）。低血糖合并高血糖者预后不良发生率较血糖正常者增高，但差异无统计学意义 （校正后OR=2.847，95%CI：0.552～14.692，P＞0.05）。见表4。

表1 预后良好组与预后不良组患儿一般情况比较

表4 糖代谢紊乱与预后不良的多因素分析

3 讨论

出生窒息是新生儿死亡及脑损伤的主要病因［16］，严密监测窒息患儿病情并尽早发现其预后不良的危险因素尤为重要。生后早期血糖情况与出生窒息密切相关，且由于血糖水平可能与疾病的严重程度相关，对预后有一定的预测价值［17-19］，故近年来备受关注。

本研究中预后不良窒息患儿糖代谢紊乱的发生率高达18.8%，主要为高血糖（68.5%）。考虑可能原因为严重窒息后组织低灌注、代谢抑制和葡萄糖利用减少［20］；严重疾病时胰腺的反应降低、机体对胰岛素的敏感性下降，且应激诱导的升血糖激素大量分泌，导致糖异生增加［21］。本研究中生后6 h内的糖代谢紊乱均与预后相关，提示此阶段应密切监测血糖情况。研究显示HIE 患儿50%的低血糖及90%的高血糖发生于生后6 h内［11］，可能与预后相关，与本研究相符。

本研究发现，单次血糖异常与近期预后无明显关系，而反复糖代谢紊乱则与预后不良相关，进一步分层分析发现反复高血糖为预后不良的独立危险因素。一项前瞻性研究对45 例HIE 患儿行振幅整合脑电图检查，并监测生后72 h 内血糖，发现反复高血糖与脑功能异常相关［22］，与本研究结果相符。本研究对胎龄、窒息程度等混杂因素进行校正后，反复糖代谢紊乱（主要为反复高血糖）仍为窒息患儿近期预后不良的独立危险因素。高血糖与窒息患儿预后相关性的机制仍处在不断探索中。高血糖可导致窒息的动物脑内乳酸堆积、脑细胞膜功能障碍，加重脑损伤［23］。此外，高血糖激活半胱氨酸蛋白酶，产生活性氧，触发脑细胞凋亡［24］。有回顾性研究纳入42名窒息患儿，发现生后12 h内的高血糖与6月龄内的死亡及运动发育落后存在相关性［25］，但该研究样本量较小，血糖数据均为单次，且未校正混杂因素。另一多中心研究纳入234名中重度HIE患儿，校正混杂因素后，高血糖仍为预后不良（死亡及18 月龄时神经系统后遗症）的独立危险因素［10］，与本研究结果一致。

本研究发现低血糖合并高血糖的患儿预后不良的发生率高于血糖正常者，考虑低血糖合并高血糖代表内环境的极不稳定，但因该情况发生率低，差异无统计学意义，尚需大样本研究证实。

本研究为临床医生评判窒息患儿的近期预后提供了早期参考依据，但仍存在不足。回顾性研究难以获得完整且连续的血糖数据，可能低估了糖代谢紊乱的发生率。多中心回顾性研究中血糖监测方法及血标本无法统一，且对糖代谢紊乱的干预未进行标准化，难以排除医源性高血糖，可能对结果造成一定影响。因此，需进一步行前瞻性研究，建立标准化的血糖监测和干预手段，并进行随访以了解远期预后情况。

综上，预后不良的窒息患儿生后早期糖代谢紊乱发生率升高，主要为高血糖，反复高血糖是窒息患儿近期预后不良的独立危险因素。临床医生应密切监测窒息患儿早期血糖情况，及时处理糖代谢紊乱。此外，应加强对窒息合并反复高血糖患儿的早期神经系统监测与管理，以减少预后不良的发生。

志谢：感谢宜昌市中心人民医院等28 家医疗单位在数据收集整理过程中给予的大力支持和配合。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。