急性缺血性卒中静脉溶栓治疗中需要思考的几个问题

高 阳

(迁安燕山医院 神内三科, 河北 唐山 064400)

根据《中国卒中报告2019》，2018年中国居民脑血管病死亡率为149.49/10万(死亡人数约157万)，是我国居民的第三位死亡原因[1]。根据NESS-China 2013调查结果，年龄标化后的卒中患病率为1114.8/10万，2012年9月1日-2013年8月31日，共1 643人首次发生卒中，年龄标化发病率为246.8/10万人年[2]。根据《中国脑卒中防治报告2017》概要，2012年至2016年参与调查的卒中患者治疗后留有不同程度神经功能障碍的约占2/3，完全无症状的占1/3，首次发病后约有60%卒中患者有较高复发风险[3]。卒中具有高死亡率、高发病率、高致残率、高复发率的特点，严重影响人民的健康，给社会和家庭带来了沉重的经济负担。急性缺血性卒中超早期(<4.5小时)重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓是目前最主要的治疗手段，被国内外脑血管病诊治指南一致推荐[4-5]，但我国急性缺血性脑梗死溶栓率仍较低，仅为2.4%，而rt-PA溶栓治疗率仅为1.6%[6]。随着卒中中心的建设，急性缺血性卒中静脉溶栓治疗患者数量逐年增加明显，从2017年的1.95万例增长到2018年的5.19万例[7]。尽管如此，在急性缺血性卒中静脉溶栓治疗方面，我们仍有很多困惑，尤其是在基层医院，表现更加突出。

1 目前面临的问题

中国急性缺血性卒中诊治指南全国统一制定，各国急性缺血性卒中诊治指南、专家共识等不断更新，内容涵盖了各个方面，可谓面面俱到，非常详尽，为大家提供了诊疗方案和依据，但是在不同地区、不同医院、不同科室、不同医生之间脑梗死溶栓治疗效果却存在很大差异。指南给出了相关概念、治疗原则或具体诊疗方案，但因每个人的知识结构、理解能力、临床经验、思想理念、管理水平等方面的不同导致对指南的理解和领悟不同。虽然严格按照指南的适应证、禁忌证去选择患者，但具体到每例患者是否能够溶栓治疗时，临床医师仍感到纠结、无助，无法判断。卒中特殊情况(TIA、轻型卒中逐渐进展、严重卒中、醒后卒中、高龄等)方面缺乏相关证据，概念模糊，判断困难，作为临床医师，很难抵御溶栓治疗失败的风险。虽然是特殊类型，但在实际工作中却经常遇到，有些患者因此失去溶栓机会，导致效果不理想。当卒中合并特殊疾病时，如既往有脑出血病史、近3个月有脑梗死病史、脑白质病变或微出血、血管畸形、动脉瘤、心肌梗死病史、心房颤动、合并肿瘤，由于缺乏相关试验数据，很难精准判断静脉溶栓的获益与出血风险，增加了溶栓治疗的难度。我们该如何应对这些难题呢？

2 急性缺血性卒中静脉溶栓治疗的几点心得

2.1判断是否为缺血性卒中 根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》，进行静脉溶栓治疗最主要的是判断是否为缺血性卒中及发病时间，其中第一条是有缺血性卒中导致的神经功能缺损症状。我们在临床工作中如何判断是否是缺血性卒中导致的神经功能缺损呢？缺血性卒中是指因脑部血液循环障碍，缺血、缺氧所致的局限性脑组织缺血性坏死或软化[8]。首先是脑血管病，所以要符合血管病的特点：存在脑血管病的危险因素，发病数分钟至数小时，呈卒中样起病，有时呈发作性、波动性或是进展性，病变范围符合责任血管分布范围。其次是神经功能缺损要符合神经解剖定位，有相应的症状体征。再次是通过影像学检查头部CT或头部磁共振成像(MRI)等除外出血性卒中。通过上述方法基本可以判断大部分缺血性卒中，但仍存在很多特殊情况及不确定性，让我们难以判断。

2.1.1不典型卒中 症状不典型或缺乏特异性症状为首发表现的卒中。归纳起来有以下几方面：①以孤立性眩晕为首发症状的应警惕后循环卒中，早期发现其他神经功能缺损体征并给予静脉溶栓的治疗效果好[9]。基底动脉尖综合征常以意识障碍为首发症状，需要和很多意识障碍性疾病鉴别。椎基底动脉系统缺血症状不典型，单纯以头晕为首发症状者，应注意观察是否存在脑干、小脑病变的神经功能缺损症状、体征，如果高度怀疑，应尽快完善MRI检查评价病情，以免延误治疗。②单纯表现出言语不能、单肢无力、单肢或局部麻木、精神症状等，需要鉴别是否为癔病、周围神经病、脱髓鞘性疾病、精神类疾病等。③头部CT可以明确诊断大部分脑出血，但仍有些特殊情况需要考虑，如：出血量少，发病时间较长，在头部CT上表现为吸收后的模糊效应期。不典型蛛网膜下腔出血，头部CT可为阴性，如果通过病史、临床症状、体征高度怀疑为蛛网膜下腔出血时必须行腰椎穿刺检查。另外不典型钙化有时也很难区分是否为出血性卒中，可通过MRI和磁敏感成像(SWI)进一步证实。

2.1.2类卒中表现的相关疾病 ①低血糖，典型表现为出汗、周身无力、心悸、饥饿感、精神症状、意识障碍等，也可表现为类似卒中发作，出现失语、偏瘫、意识障碍等，临床很难通过症状、体征鉴别。低血糖误诊为卒中的报道很多[10]，应警惕以中枢神经系统功能缺损为主要表现的低血糖，卒中患者必须第一时间完善指法血糖检查。②癫痫Todd麻痹，即在癫痫发生时出现的短暂瘫痪。常见于全身强直阵挛性发作以后，可能会持续几小时或几天。另外急性脑血管病亦可导致癫痫发作，靠近皮层的病灶多见，急性缺血性卒中后癫痫可以静脉溶栓治疗。病史很重要，是先出现肢体瘫痪还是先出现癫痫发作的，决定了是哪一种疾病。如果患者或家属不能提供既往和发病时的详细病史，很难判断是癫痫Todd麻痹还是脑血管病导致癫痫发作，完善脑电图、MRI有助于鉴别诊断。③偏头痛，曾有偏瘫性偏头痛误诊为卒中的报道[11]。偏头痛多有反复头痛病史，中青年发病，无血管病危险因素，MRI检查无脑梗死病灶，可以依据这些特点进行鉴别。④癔病，可表现出任何神经系统症状，但多无神经系统定位体征，相关检查无异常，在某些特殊情况下鉴别困难。

2.2判断能否溶栓

2.2.1病情加重和致残风险 按照《高危非致残性缺血性脑血管事件诊疗指南》，轻型缺血性卒中定义为NIHSS评分≤3分或≤5分。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中严重卒中NHISS评分>25分。《急性缺血性卒中静脉溶栓中国卒中学会科学声明》将卒中分为轻型卒中、重型卒中、中重度卒中。下面我们分情况进行讨论。

(1)轻型卒中：目前溶栓治疗适应证较前宽泛了很多，根据《急性缺血性卒中静脉溶栓中国卒中学会科学声明》，轻型致残性急性缺血性卒中患者发病3小时内建议rt-PA静脉溶栓治疗(Ⅰ类推荐，A级证据)[12]。从这个角度看，凡是符合急性缺血性卒中，有致残性症状，发病3小时内均可溶栓治疗，多项研究汇总发现轻型卒中3个月仍有症状进展、致残、复发的风险[13-18]。轻型非致残性急性缺血性卒中，发病3小时内可选择rt-PA静脉溶栓治疗(Ⅱb类推荐，C级证据)[12]。轻型非致残性卒中、症状迅速改善的卒中静脉溶栓治疗被列为相对禁忌证[19]，应评价溶栓治疗的风险与可能的获益[20]，需要进一步的研究数据明确风险效益比。轻型卒中患者在发病3～4.5小时内进行rt-PA静脉溶栓可能是一个合理的选择，应权衡风险与可能的获益[20]。依据《欧洲卒中组织(ESO)急性缺血性卒中静脉溶栓指南》(以下简称欧洲指南)对发病时间小于4.5小时的急性轻型致残性缺血性卒中患者，建议使用rt-PA静脉溶栓(强推荐，中质量证据)，同等条件下轻型非致残性卒中不建议溶栓，轻型非致残性卒中且大血管闭塞患者没有足够证据提出循证建议，但专家共识：8名专家中有6名专家建议rt-PA静脉溶栓[21]。对于轻型卒中早期静脉溶栓，国内外诊疗指南和专家共识均给出了建议，为临床治疗提供了依据。但在是否为致残性卒中问题上，没有给出确切概念，概括的较为模糊；非致残性卒中是否应该溶栓仍缺乏相关证据。尽管如此，对于发病时症状轻、症状反复波动、存在大血管狭窄的高危患者或者是仅以头晕、反复发作复视为首发症状的缺血性卒中患者，需要临床医师反复评价风险与可能的获益，慎重抉择。

(2)短暂性脑缺血发作(TIA)：定义为脑、脊髓或视网膜局灶性缺血所致的不伴急性梗死的短暂神经功能障碍[8]。按定义TIA不在急性缺血性卒中静脉溶栓讨论范围，但TIA和脑卒中在临床中很难完全区分，临床诊断和影像学诊断并不完全一致。有些患者临床表现为TIA但完善头部MRI检查已经有新发脑梗死病灶。对于这类患者溶栓治疗临床试验数据少，有待大规模试验进一步证实。欧洲指南对发病时间小于4.5小时且神经症状迅速改善的急性缺血性卒中患者，没有足够的证据提出建议，专家共识：如果神经症状迅速改善，但仍有致残可能的患者，9名专家中有8名建议rt-PA静脉溶栓[21]。如果患者发作时症状较重，NIHSS评分较高，比如肢体瘫痪比较完全，言语呈完全性感觉或运动性失语，提示发作时缺血较严重；或是既有言语障碍又有偏瘫，伴有双眼向一侧凝视等表现提示缺血范围较广泛，很有可能是大血管病变。在短时间内反复多次发作，提示病情不稳定，进展为脑梗死风险较高；或是出现复视、饮水呛咳、意识障碍等症状时，提示病情严重。上述情况溶栓能否获益仍需要进一步可靠的试验研究。如果遇到上述情况，并且能肯定是缺血性脑血管病所致，应严密观察病情变化，症状、体征持续时间较长或未完全缓解或是影像学已经有病灶，个人认为可以参照轻型致残性卒中指导意见和神经症状迅速改善的卒中建议，果断应用rt-PA静脉溶栓治疗。

(3)重型卒中：发病3小时内症状严重的急性缺血性卒中建议rt-PA静脉溶栓治疗，虽然可使出血风险增加，但仍可获益[12]。在发病3～4.5小时内，对极重度卒中(NIHSS评分>25分)进行rt-PA静脉溶栓治疗的获益尚不确定[20]。发病3小时内取消了NIHSS评分上限，发病3～4.5小时NIHSS评分>25分被列为相对禁忌证[19]。欧洲指南建议发病时间小于4.5小时的急性缺血性卒中患者使用rt-PA静脉溶栓(强推荐，中质量证据)[21]。卒中严重程度是功能预后和死亡的独立预测因素[22-27]。重型卒中出血风险高和预后差并存，可能与是否溶栓无关[28]，对于这类患者无论是否溶栓，预后都有可能较差。有研究发现，重型卒中患者溶栓获益可能较低，但较未使用rt-PA患者预后好[29]。

(4)超时间窗卒中和醒后卒中：溶栓时间窗是人为规定的对静脉溶栓患者选择的时间界限。在相同时间窗内溶栓的患者，有的效果非常好，也有的效果并不十分理想。在相同的时间窗内每例患者脑组织缺血的情况不同，导致疗效和预后有所差异，所以完全通过时间窗判断病情存在一定的局限性。WAKE-UP卒中研究结果显示，利用DWI/FLAIR失匹配选择发病时间不明的卒中患者行静脉溶栓治疗可获益[30]。欧洲指南建议发病后4.5～9小时急性缺血性卒中或醒后卒中从睡眠中点开始的9小时内，CT或MRI核心/灌注不匹配，不适合或未计划机械取栓的患者行rt-PA静脉溶栓。醒后急性缺血性卒中患者，最后被见到正常的时间大于4.5小时，MRI DWI-FLAIR不匹配，不适合机械取栓，建议rt-PA静脉溶栓(强推荐，高质量证据)[21]。这为超时间窗或不能明确判断时间窗的患者借助影像学指导溶栓治疗提供了依据。期待有更多的试验研究突破时间窗，通过影像学技术更精准地指导溶栓治疗。

2.2.2出血的风险 有研究报道，静脉rt-PA溶栓是急性缺血性卒中血管再通最有效的治疗措施，但出血风险为2.4%[31]，其中致死性出血发生率为0.28%[32]。静脉溶栓患者除符合适应证外，还需严格评估出血风险。多项研究提示重度脑白质疏松增加急性脑梗死患者静脉rt-PA溶栓后出血转化风险，症状性脑出血发生率高[33-36]。重度脑小血管病是静脉溶栓后出血转化的独立危险因素[37]。有研究显示，高龄是急性缺血性卒中静脉溶栓后脑出血的独立危险因素，年龄每增加10岁症状性脑出血风险增加0.3%[38]。多项研究显示，基线血糖、基线NIHSS评分、发病至静脉溶栓治疗时间、心房颤动与溶栓后出血有关[39-41]。心房颤动相关性卒中溶栓明显增加颅内出血转化风险，不增加症状性颅内出血及不良预后风险[42]。既往颅内出血病史是脑梗死静脉溶栓的绝对禁忌证，但在欧洲指南中对既往有颅内出血病史的患者，9名专家中有8名专家建议在特定的病例中使用rt-PA静脉溶栓[21]。指南提供了解决问题的新思路，除了遵守原则、整体把握外，我们还需要个体化治疗方案，更精准地评估患者出血的风险。

2.3如何处理静脉溶栓后24小时内早期神经功能恶化

2.3.1溶栓后早期神经功能恶化原因 有研究报道，rt-PA静脉溶栓治疗后的血管再通率为46%，再通患者中仍有14%～34%发生血管再闭塞[43-45]。溶栓患者24小时内发生早期神经功能恶化，病因可能为血管未开通、血管再闭塞、脑出血及其他少见原因，其中症状性脑出血发生率为20%[46]，必要时需外科手术处理，这里不做讨论。血管再闭塞可选择内科用药治疗。如果有大血管狭窄的患者，血管再闭塞或血管未开通，在符合相关适应证前提下可在有条件医院行机械取栓治疗。这里我们仅探讨内科药物治疗。

2.3.2内科药物治疗 根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》，静脉溶栓患者抗血小板、抗凝治疗应在溶栓24小时后开始。在临床工作中经常会遇到溶栓后患者神经功能恶化的情况。有病例报道，rt-PA静脉溶栓后24小时内言语不清及肢体无力反复波动，予拜阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg(首次300 mg)+阿托伐他汀40 mg联合抗血小板及强化降脂治疗，症状未再发作[47]。轻型缺血性卒中静脉溶栓早期抗血小板聚集治疗可能是安全的，而且能够降低早期血管再闭塞风险[48]。Amaro等[49]研究显示，静脉溶栓早期抗血小板治疗90天神经功能改善的比例明显多于24小时后抗血小板组，且症状性颅内出血比例无显著差异。

有研究表明，低剂量替罗非班(0.25～0.5 mg以1 ml/min速度静脉输注，随后0.25～0.5 mg/h持续静脉输注)治疗急性缺血性卒中静脉溶栓后24小时内出现早期神经功能恶化的患者，能够显著改善神经功能结局(mRS评分≤2分)，不增加症状性颅内出血和死亡率[50]。《替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识》推荐替罗非班作为静脉溶栓的辅助治疗是合理的。静脉溶栓后2～12 h以0.4 μg/(kg·min)输注30 min，后以0.1 μg/(kg·min)静脉输注24～72小时。目前研究表明替罗非班与静脉溶栓药物联合应用安全、有效，但缺乏大型随机对照试验证据，期待更多高质量的临床试验进一步验证。

卒中已成为我国第三位死亡原因，静脉溶栓治疗是急性缺血性卒中血管再通最有效的治疗措施。不过急性缺血性卒中静脉溶栓治疗存在很多不确定性，解决具体问题时临床医生往往很纠结，要想精准判断有一定难度。当我们面对卒中患者时，第一步应通过发病特点、体征及影像学判断是否为缺血性卒中。第二步应通过症状、体征判断脑梗死部位、范围、严重程度(根据NIHSS评分)及闭塞血管。第三步根据病情判断脑组织所处的病理生理状态，选择治疗方案，如病情反复波动，提示缺血与再灌注反复交替，病情不稳定，应积极用药干预；如病情快速进展达高峰，提示栓塞可能性大，脑组织迅速缺血坏死，梗死面积大，出血风险相对较高，预后差；如病情进展加重，提示脑梗死面积扩大，脑水肿加重，应积极控制病情进展。第四步结合既往高血压、糖尿病、心脏病、脑梗死等病史，脑血管病危险因素，影像学检查等进一步推断病因，评估风险。第五步通过临床症状的改善情况和辅助检查评估血管再通情况。在治疗中是否能进行静脉溶栓，需要神经内科医师具备扎实的解剖定位知识，熟练掌握血管病的特点，对各项辅助检查有较为系统的认识，这样在面对患者时才能在最短时间内做出正确的判断，提高溶栓成功率。