沙库巴曲缬沙坦在心血管疾病中的研究进展

简郭进，张 斌

(1.蚌埠医学院研究生院，安徽 蚌埠 233030；2.六安市人民医院 心内科，安徽 六安 237005)

随着老年人口的增加，我国心血管病患病人数高达3亿3千万，已成为重大的公共卫生问题[1]。大多数心血管疾病会进展至心力衰竭(heart failure, HF)，尽管经皮冠状动脉介入治疗或外科血运重建、植入式心脏除颤器(implantable cardiac defibrillator, ICD)、心脏再同步化治疗以及药物治疗已被证明可以改善预后，但HF患者仍突出表现为高病死率(1年病死率为25%，5年病死率则高达65%)、重复住院和生活质量差[2]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)、交感神经系统等神经激素代偿机制的激活，是HF的生理学基础，发生的关键机制是病理性左心室重构[3-4]。随着2014年具有里程碑意义的PARADIGM-HF试验的进行，HF的治疗进入了一个新的时代，沙库巴曲缬沙坦(LCZ696)在心血管领域受到了更加深入的研究。本文就LCZ696的作用机制、在心血管疾病中的研究进展进行综述，以期为临床治疗提供新思路。

1 LCZ696概述

LCZ696是首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor neprilysin inhibitor, ARNI)，由促进内源性利钠肽(natriuretic peptide, NP)途径的脑啡肽酶(enkephalin, NEP)抑制剂—沙库巴曲和血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker, ARB)—缬沙坦以等摩尔比例合成，具有抑制NEP和RAAS的双重作用。一方面，缬沙坦有效抑制RAAS的持续激活，抑制血管收缩、减少醛固酮分泌，从而降低血压、减轻病理性心室重塑。另一方面，沙库巴曲在非特异性酯酶作用下分解为前药沙库巴曲的活性代谢产物(LBQ657)，抑制NEP，减少对NP的降解，使NP水平升高，可提高估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)，增加一氧化氮的生物利用度、扩张血管，减少肾素、醛固酮释放，有助于尿钠排出、降低心脏前后负荷，防止心肌肥厚和纤维化，改善心室重构，但同时增加血管紧张素Ⅱ、缓激肽、内皮素-1的浓度，减弱NP的有利效应[5-6]。因此，NEP抑制剂需与缬沙坦联合应用，降低血管紧张素Ⅱ等水平，从而有效提高NP等的有益作用，更好地发挥强大的临床益处。

2 LCZ696在HF中的研究进展

2.1射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF) PARADIGM-HF研究是迄今为止评估ARNI治疗HFrEF患者的最大的Ⅲ期临床研究，8 442例HFrEF患者[左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)≤40%, 2010年修订为≤35%]和纽约心脏协会(New York Heart Association, NYHA)心功能Ⅱ～Ⅳ级的患者在标准治疗的基础上随机接受ARNI或血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)。研究表明，接受ARNI治疗的HFrEF患者心源性死亡、住院率风险比未接受ARNI治疗的患者分别降低了20%、21%，并且全因病死率显著降低了16%。ARNI组患者的临床症状、生活质量和远期预后均优于ACEI组。在安全性方面， ARNI组低血压发生率较高(P<0.01)，但在因低血压导致的停药、血钾>5.5 mmol/L、咳嗽、肾功能恶化、血管性水肿等方面，两组差异无统计学意义[7]。并且，ARNI的疗效不受基线时LVEF、年龄、肾功能、收缩压、HF病因(缺血性、特发性、高血压或其他非缺血性原因，如感染、病毒、酒精等)等因素的影响[8]。

随后在病理生理机制研究中发现，与缬沙坦相比，ARNI能有效减少二尖瓣返流，有效返流口面积和返流量均有较大幅度的减小[9]。此外，ARNI可显著降低左心室舒张和收缩末期容积、左心房容积和二尖瓣E/e＇比值，提示心脏重构和左心室充盈压的改善[10]。研究表明，逆转心脏重构可能是ARNI临床获益的主要因素。

2.2急性失代偿性心力衰竭(acute decompensated heart failure, ADHF) PARADIGM-HF实验证实了LCZ696在HFrEF患者中的安全性和有效性，研究人员试图在入院的ADHF患者中做同样的研究。TRANSITION研究在ADHF患者血流动力学稳定后，分别比较了出院前和出院后患者应用LCZ696的疗效，结果显示，两组主要终点事件(10周内达到靶剂量200 mg每天两次患者的百分比)没有显著差异，出院前治疗组患者N端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)水平和入院时的基础值相比，降幅达28%[11]。另一临床研究中，与依那普利相比，接受LCZ696治疗的ADHF患者NT-ProBNP血浆浓度下降幅度高达29%，同时心血管死亡或HF再入院相对风险降低42%(P=0.007)[12]。此外，两项研究中不良事件的发生率相似。这些发现支持LCZ696可用于ADHF患者，有良好的有效性与耐受性，而且在入院后宜尽早启动治疗。

2.3射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) HFpEF患者病因往往不明，且临床表现具有异质性，寻找有效改善预后的治疗方法极具挑战性。Solomon等[13]研究发现，与缬沙坦相比，HFpEF患者接受LCZ696治疗12周时NT-proBNP显著降低，治疗36周左心房大小和症状的改善均优于缬沙坦。PARAGON-HF试验显示，LCZ696组的HFpEF患者接受治疗12周时NT-proBNP水平下降，36周时 NYHA心功能分级改善，堪萨斯城心肌病问卷临床总评分在第8、12月时显著提高。但是，LCZ696不能显著降低HFpEF患者的死亡和住院风险(P=0.059)，不过安全性与之前的试验结果基本一致[14]。在亚组分析中， LCZ696似乎更能减少LVEF≤57%、女性患者的主要复合终点事件[15-16]。总之，LCZ696对男性HFpEF患者有效的LVEF阈值为45%～50%，而女性患者在较高LVEF范围内仍然获益。可以推测LCZ696可能对所有射血分数中间值的心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction, HFmrEF)患者有效。在PARADIGM-HF实验中，随机接受LCZ696治疗的患者，24周6分钟步行距离的改善差异无统计学意义(P=0.79)[17]。

在PARAGON-HF后续实验研究中，与缬沙坦相比，LCZ696除了显著降低甘油三酯(TG)水平(这种效应在基线时TG升高的患者中明显更强)，还可增高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。HDL-C和TG变化与LCZ696对NP活性的影响有关[18]。LCZ696还减缓了eGFR的下降，并降低了发生肾脏事件(eGFR降低≥50%，终末期肾脏病或肾脏原因导致的死亡)的风险[19]。

3 LCZ696在急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)中的研究进展

虽然冠状动脉再灌注治疗(如溶栓、经皮冠状动脉介入治疗)降低了AMI患者持续的心肌损伤程度，提高了住院期间生存率，但是心功能不全在这些患者中并不少见[20]，并严重影响了患者的生活质量。

在新西兰兔构建的AMI再灌注损伤模型中发现，LCZ696对心肌有强大的保护作用，不仅缩小梗死后再灌注损伤的面积，而且使心肌梗死72小时LVEF无明显下降，保留了左心室收缩功能，同时肌钙蛋白水平也是组间最低(P<0.05)，其效果明显优于缬沙坦组。此外，在预防和治疗AMI引起的HF方面，ARNI具有更好的短期和长期效益[21]。在另一小鼠模型中，与依那普利相比，LCZ696治疗可防止心脏破裂，提高存活率，该实验还发现即使在非靶剂量下，LCZ696也能改善心肌梗死后的存活率和心室重塑[22]。从而为LCZ696可能提高AMI患者的存活率提供依据。

一项单中心临床研究表明，与ACEI组相比，LCZ696可以降低ST段抬高型心肌梗死患者的肌酸激酶峰值和急性HF的发生率。LCZ696组出院前NT-proBNP水平较低，LVEF较高。6个月时，LCZ696组心肌梗死面积较小(P=0.02)，可溶性ST2水平较低(P<0.01)，LVEF较高(P=0.03)[23]。Rezq等[24]在埃及进行了双中心SAVE-STEMI试验，AMI患者200例随机接受LCZ696或雷米普利。研究表明，早期应用LCZ696可减少6个月的主要不良事件(心源性死亡、心肌梗死和HF住院复合终点) (P=0.005)，并可显著减少HF住院次数(P=0.004)。6个月时，LCZ696组的LVEF更高(P=0.012)，左心室舒张末期内径、左心室收缩末期内径等左心室重构相关指标得到改善(P<0.05)。而且两组均未观察到不良事件。

总之，ARNI可能成为心肌梗死后HF治疗的良好方案，一些实验和临床研究证明了这一点。一项随访时间更长、规模更大的前瞻性随机试验(PARADISE-MI研究)，已于2021年2月26日完成，将可能为LCZ696治疗AMI后LVEF≤40%患者的安全性与有效性提供更全面的见解[25]。

4 LCZ696在高血压中的研究进展

高血压是早期HF的可逆因素, 流行病学数据表明, 目前我国高血压患者人数为2.45亿，但只有不超过20%患者达到了标准的目标血压[1]。因此, 需要继续寻找更好的降压药来实现目标血压，减少心血管事件，近年来，LCZ696也被用于探索高血压的治疗。

Williams等[26]首次证实，与ARB相比, LCZ696组对血压的控制率更高(P<0.001)，在治疗12周时LCZ696在降低中心动脉压(central arterial systolic pressure, CASP)和主动脉中心脉压(central aortic pulse pressure, CAPP)方面具有优越性，LCZ696也比奥美沙坦更有效地降低肱动脉收缩压和脉压，LCZ696在降低24小时动态CASP和肱动脉收缩压方面优于奥美沙坦，其差异主要在于更有效地降低夜间CASP。这一点很重要，因为夜间血压与心血管风险的相关性最强[27]。在整个52周的研究中，这两种疗法都有很好的耐受性。一项荟萃分析表明， LCZ696与ARB相比，可以更好的降低收缩压、舒张压、动态收缩压和动态舒张压，安全性方面，LCZ696与ARB基本相同[28]。此外, 在亚洲人群中研究显示了LCZ696对盐敏感性高血压、重度高血压和伴有慢性肾脏病的高血压有良好效果[29-31]。

基于目前研究，LCZ696进一步提高了血压的达标率，有望成为治疗高血压的一线药物，使更多的高血压患者受益。

5 LCZ696在心律失常及心肌病中的研究进展

在PARADIGM-HF试验中，LCZ696减少了心源性猝死的发生。但是，有关该机制的相关研究有限。一部分原因可能是抗纤维化和逆转重构作用在一定程度上降低了发生室性心律失常(ventricular arrhythmia, VA)的风险。一项对HFrEF和植入ICD患者的小型研究发现，LCZ696治疗可降低室性心动过速/心室颤动、非持续性室性心动过速(<30 s)、每小时的室性期前收缩发作次数，从而使ICD干预较少[32]。这种对VA的有益作用可能与逆转心室重构有关。Chang 等[33]在冠状动脉结扎后LVEF降低的动物模型中进行研究，发现与依那普利治疗相比，LCZ696可改善磷酸化钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ的表达，上调钾通道的表达，减轻AMI左心室功能障碍和电生理重构，从而降低VA的诱导性。在另一动物模型中，与缬沙坦相比，LCZ696可更好地降低高血压大鼠心房颤动的易感性[34]。

在糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy, DCM)大鼠的研究中，LCZ696可以拮抗DCM的心脏损伤且效果优于缬沙坦, 其可能通过上调降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP)表达调节TGF-β1/Smad7、caspase-3/Bcl-2、Fas/FasL信号通路，改善心肌纤维化、降低心肌细胞异常凋亡，发挥保护心肌作用[35]。在非缺血性扩张型心肌病患者中，患者可以通过早期改用LCZ696来改善左心室功能[36]。SILICOFCM研究是一项前瞻性、多中心、随机对照、Ⅲ期临床试验(NCT03832660)，预计2022年2月28日完成，可为ARNI改善肥厚型心肌病患者的运动耐力、生活质量、心脏结构和功能提供新的依据[37]。

LCZ696和ACEI或ARB相比，在治疗心血管疾病中逐渐显示出更明显的优势，尤其是在HF治疗方面已取得重大进展和突破，LCZ696已被欧美及我国心力衰竭管理指南列为替代 ACEI/ARB 治疗HFrEF 的Ⅰ类推荐用药[38-40]。2019 年，欧洲心脏病学会专家共识再次更新了HF治疗的推荐，建议新发 HFrEF 或失代偿性HF(LVEF<40%)患者可优先选择LCZ696，尽早受益[41]。虽然目前的大多数临床研究主要集中在HF领域，但LCZ696在治疗心肌梗死等其他心血管疾病方面显示出巨大的潜力。随着研究结果的不断更新，LCZ696有望在临床实践中得到更广泛的应用，成为新时代治疗心血管疾病的新途径。