特发性肺动脉高压患者RDW、NT-ProBNP、BigET-1、HMGB1水平变化及临床意义

安勤燕，姜 蓉，康 彬，杜 明，周仁明，赵洪娟，段 炜，卢 飞，刘锦铭

(1.上海市松江区泗泾医院 呼吸内科, 上海 201610；2.同济大学附属上海市肺科医院 肺循环科，上海 200433)

肺动脉高压(PAH)是以肺血管阻力进行性升高为典型特征的慢性疾病，特发性肺动脉高压(IPAH)病因尚未完全明确，预后较差，可引起右心衰甚至死亡[1-2]。寻找准确反映IPAH病情及预后的敏感标志物，对于其早期诊治具有重要意义。血管内皮受损、血管重构是IPAN的主要病理基础。近年研究发现，红细胞分布宽度(RDW)是心血管不良事件的主要影响因素[3]。N-端脑钠肽前体(NT-proBNP)是目前最重要的心脏功能生化指标，大内皮素-1(BigET-1)主要来源于内皮细胞，具有促进血管收缩作用，二者均与血管内皮功能紊乱有关[4-5]。高迁移率组蛋白B1(HMGB1)可介导平滑肌细胞及内皮细胞的活化、增殖与迁移过程，在血管再生与组织重构中发挥重要作用[6]。但关于IPAN患者HMGB1水平的变化还较少研究涉及。本研究检测IPAN患者上述多项指标，探讨其作为IPAN病情与疗效指标的价值。

1 资料与方法

1.1研究对象 选择我院2017年11月至2020年10月收治的IPAH患者，纳入标准：(1)符合《中国肺动脉高压诊断与治疗指南(2021版)》关于IPAN的诊断标准[7]，均经右心导管检查确诊；(2)血管扩张试验阴性。排除标准：(1)合并严重肝肾功能不全；(2)合并恶性肿瘤。共纳入IPAH患者80例为观察组，男32例，女48例；年龄20岁～70岁；病程1～30年。另选取同期在我院体检的健康人80例为对照组，男34例，女46例，均无器质性心脏疾病、肺部疾病，血糖、血脂、肝肾功能等指标完全正常。所有入选者均签署知情同意书，自愿参加研究。

1.2方法

1.2.1实验室指标 采集空腹静脉血，行血常规检查，记录RDW数据；采用酶联免疫吸附法检测NT-proBNP、BigET-1、HMGB1水平。

1.2.2超声心动图检查 记录右心室舒张末期内径(RVEDD)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室射血分数(LVEF)。

1.2.3右心导管检查 所有IPAH患者均行右心导管检查，记录血流动力学数据，包括肺动脉平均压(PAMP)、右心房平均压(mRAP)、肺血管阻力(PVR)、肺毛细血管楔压(PCWP)、心脏指数(CI)。

2 结 果

2.1一般资料 两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2实验室指标 观察组RDW、NT-proBNP、BigET-1、HMGB1均高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组实验室指标比较

2.3两组超声心动图指标比较 观察组LVEDD小于对照组，RVEDD大于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组超声心动图检查指标比较

2.4右心导管检查指标 IPAH患者PAMP为(65.14±15.28) mmHg， mLAP为(10.05±5.89) mmHg，PVR为(1723.43±629.49) dyn·s/m5，PCWP为(9.52±4.85) mmHg，CI为(2.13±0.62) L/(min·m2)。

2.5IPAH患者RDW、NT-proBNP、BigET-1、HMGB1与临床指标的相关性 IPAH患者RDW、NT-proBNP、BigET-1、HMGB1与LVEDD、LVEF、CI呈负相关，与RVEDD呈正相关，NT-proBNP、HMGB1均与PAMP、PVR呈正相关(P<0.05)，见表4。

表4 IPAH患者RDW、NT-proBNP、BigET-1、HMGB1与临床指标的相关性

3 讨 论

RDW是反映机体中红细胞体积差异的指标，RDW水平升高主要发生于红细胞生成不足(铁缺乏等)以及溶血等疾病，因此是临床诊断贫血疾病的重要依据。近年多项研究表明，RDW与心功能密切相关，能够预测心肌梗死、心力衰竭患者的预后[3]；余洪等[8]研究报道，高水平的RDW是患者发生心血管不良事件的危险因素。国外研究还发现，RDW水平能够反映PAH的病情严重程度，并可预测患者治疗预后[9]。人体内铁离子是参与肺血管紧张度调节的重要因素，在IPAH以及家族性PAH患者普遍存在铁缺乏状态，铁状态与患者的临床症状、运动耐量以及治疗预后密切相关[10]。IPAH患者RDW水平异常升高反映了其铁缺乏﹑红细胞生成异常的状况，补铁也为极具价值的潜在治疗靶点。此外，有研究报道，心力衰竭患者RDW 水平异常升高与慢性炎症反应﹑氧化应激、营养不良、无功能红细胞生成﹑肾功能不全等有关[11]，这提示RDW水平可能从多方面反映IPAH患者病情严重程度。

NT-proBNP主要由心室肌细胞分泌，当心功能不全时，NT-proBNP大量释放进入循环系统。通过检测血清NT-proBNP水平，可准确评估心力衰竭严重程度及预后[12]。ET-1主要由内皮细胞分泌，是血管活性肽，具有强烈的促血管收缩作用，还可导致血管壁增厚，参与心肌细胞增殖肥大、心肌纤维化以及心脏重构等过程[13]。健康人机体中大约50%的ET-1是通过肺组织代谢[14]，已有多项研究表明，PAH患者血清ET-1水平升高[15-16]。BigET-1是ET-1的生物学前体，能够准确反映ET-1 活性水平。已有研究表明，伴有PAH的心力衰竭患者NT-proBNP以及Big ET-1浓度升高，提示存在PAH时心脏与肺大血管的代偿作用可刺激NT-proBNP以及Big ET-1大量释放，导致其水平明显升高[17]。

尽管目前关于IPAH的发病机制尚未完全阐明，但大多数研究者均认为炎症介质在IPAH的发病中发挥重要作用。动物实验以及临床研究也表明，炎症反应是IPAH发生发展中的关键环节[18]。HMGB1是重要的细胞核内非组蛋白，可刺激巨噬细胞分泌白介素-6等多种炎症介质，影响机体的炎症水平[19]；可与Toll样受体4相结合，启动核调节因子kB的激活过程，引起血管的炎症性重构[20]。HMGB1与炎症反应以及血管内皮功能紊乱有关，这可能是HMGB1参与IPAH发病的重要机制之一。动物实验发现，PAH小鼠血清、肺组织中HMGB1浓度均显著升高，给予抗HMGB1抗体治疗可降低右心室收缩压，有效延缓动脉管壁增厚、右心室肥厚等病理改变进程，表明HMGB1可影响血流动力学指标，并且与血管与心脏重构有关[21]。

本研究结果显示，观察组RDW、NT-proBNP、BigET-1、HMGB1均高于对照组，表明上述指标可能参与IPAH的发病过程，与既往研究一致。进一步的相关性分析显示，RDW、NT-proBNP、BigET-1、HMGB1与LVEDD、LVEF、CI呈负相关，与RVEDD呈正相关，提示上述指标的增高均与IPAH患者右心室负荷增加、右心室明显扩张、左心室缩小的病理改变有关，可作为评估IPAH患者心功能的参考指标。本研究还显示，NT-proBNP、HMGB1还与PAMP、PVR呈正相关，进一步体现二者在评估IPAH病情方面的应用价值。但关于上述指标如何影响IPAH的病情发展与预后，还有待进一步深入探讨。