焦虑和抑郁心理状态对糖尿病肾病影响的研究进展

沈 琰, 黄诗纯, 陈 怡, 詹 明

(1.宁波大学医学院, 浙江 宁波 315000; 2.宁波市第一医院 肾内科, 浙江 宁波 315000)

近年来随着经济快速发展和人们生活方式的改变，糖尿病患病率呈持续上升趋势，2015年全球糖尿病患病率为8.8%，预计2040年将增加到10.4%，患病人数约6.42亿[1]。最终约30%～40%的糖尿病患者将发生糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)，DN以持续蛋白尿、肾小球滤过率进行性下降为临床特征，是糖尿病的严重并发症之一[2]。DN患者由于病程长、负担重，须严格控制血糖、血压、血脂等以延缓病情恶化，一旦进展至终末期肾脏病(end-stage renal disease，ESRD)需接受长期的肾脏替代治疗，并发症的增多、经济负担的加重，导致部分患者易产生焦虑、抑郁等负面心理[3]。而抑郁、焦虑等心理疾病会影响DN患者肾脏代谢调控，导致机体生理功能紊乱，加剧病情恶化[4]。DN与焦虑、抑郁相互作用、相互影响，形成一个恶性循环。

1 流行病学资料

焦虑和抑郁是我国综合医院常见的心理问题，两者往往同时存在[5]。研究提示大部分慢性躯体疾病患者存在不同程度的负面心理，包括高血压、糖尿病、心脑血管疾病及慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)等[6-7]。由于不同研究的评估方式和研究对象不尽相同，糖尿病及其并发症患者的焦虑、抑郁患病率的差异有统计学意义，但均处于较高水平。

Rees等[8]调查糖尿病患者519例, 采用医院焦虑抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS)评估焦虑、抑郁水平，结果显示糖尿病患者中焦虑发生率为15.4%；抑郁发生率为22.7%。Khaledi等[9]纳入了248项研究(共8 300万受试者)进行荟萃分析，糖尿病患者抑郁的平均患病率为28%，其中欧洲和非洲的患病率较低(分别为24%和27%)，亚洲的患病率最高(32%)。此外，Pan等[10]研究糖尿病患者微血管并发症与抑郁的相关性发现，DN患者抑郁发生率和评分显著高于非DN患者。有研究报道，与无肾脏相关并发症的糖尿病患者比较，DN患者抑郁患病率增加了3.2倍[11]。

DN是CKD的一个主要类型，近年来已升至我国CKD的首位病因[12]。随着DN的进展，肾功能损害程度不断加重，最终将发展至ESRD[2]。Mosleh等[13]使用HADS对血液透析患者进行焦虑和抑郁评估，发现19.7%血液透析患者有焦虑症状，24.6%有抑郁症状。Chan等[14]研究提示，腹膜透析患者焦虑和抑郁的患病率分别为35.6%，48.5%。长时间的血液透析和腹膜透析均会导致ESRD患者易出现焦虑、抑郁等不良心理[15]。DN与焦虑、抑郁具有显著相关性，但目前关于DN患者焦虑、抑郁患病率的可靠数据，仍需多中心大样本的临床研究进一步证实。

2 DN并发焦虑、抑郁的临床特征及危险因素

2.1DN并发焦虑、抑郁的临床特征 DN为慢性代谢性疾病，病程迁延不愈，患者在治疗时可产生焦虑、抑郁等不良情绪，了解患者诊疗期间心理状况特点，可为医护人员为患者进行心理干预提供依据。DN患者确诊初期，可能由于缺乏对疾病的正确认识和患病后生活方式的改变，易焦虑、烦躁，常表现为易激惹、易怒、恐惧、紧张不安，出现注意力不集中、睡眠障碍[16]。面对病情迁延不愈的困扰，患者可能对长期以来的治疗方式丧失信心，可出现抑郁、悲观心境，表现为食欲、性欲下降, 社交退缩, 自我价值贬低、自责无用感，部分严重者放弃治疗甚至萌生自杀之念[17]。当DN发展为ESRD时，毒素潴留引起多系统脏器功能异常，患者可出现乏力疲劳、反应迟钝及饮食、睡眠改变，这些表现与焦虑、抑郁引起的躯体症状相似，常常掩盖患者的情绪障碍，易造成漏诊、误诊[18]。因此，肾内科医护人员应提高对DN患者焦虑、抑郁情绪的识别能力, 加强心理学知识的学习, 必要时请精神心理科医生会诊，为制定合理的干预方案提供理论依据，从而有利于患者的康复和预后[5]。

2.2DN并发焦虑、抑郁的危险因素 近期一系列研究均证实某些危险因素与DN患者发生焦虑、抑郁的风险明显升高相关，这些危险因素包括社会人口学因素(性别、教育程度等)、疾病病程进展和部分临床生化指标[糖化血红蛋白(HbA1c)、血红蛋白]等[11, 13, 18-21]。密切关注患者焦虑、抑郁的危险因素，有利于医护人员早期识别和及时干预不良心理状态。

2.2.1社会人口学因素 性别被证实是DN患者发生焦虑、抑郁的一个重要危险因素，女性患者焦虑、抑郁的水平明显高于男性[13]。原因可能是女性需经历月经或妊娠，其体内雌激素水平变化可能与抑郁状态存在着相关性；尤其是长期脱离工作的家庭主妇，缺乏社交、自信，对外界事物更加敏感，从而增加焦虑、抑郁的发生率[11]。其次，教育程度与患者焦虑、抑郁的发生发展相关，但相关研究结论尚有争议。例如，我国一项CKD患者的多中心研究结果显示，教育程度较高者更易出现抑郁心理，其原因可能为此类患者可通过网络、书籍等多个途径获取疾病的相关知识，从而过度担忧CKD相关并发症和治疗期间可能发生的各类问题[18]。但与之相反，有研究提示教育程度越低的CKD患者，由于对自身病情及诊治知识的匮乏，在反复发作与漫长的治疗中身心俱疲，由此易产生焦虑或抑郁心理[19]。

2.2.2疾病病程 近期研究指出DN患者病程的进展与焦虑、抑郁相关，随着病情进展加重，患者抑郁的风险和严重程度也呈递增趋势；此外，相比ESRD接受血液净化治疗的患者，肾移植患者在一定程度上抑郁风险较低，可能与肾移植后患者生活质量提高、预期寿命延长相关[20]。

2.2.3临床生化指标 HbA1c作为血糖管理的重要评估指标，最近的一项临床研究表明，血糖控制较差(HbA1c>7.5%)、空腹血糖水平升高的糖尿病患者出现抑郁的风险更高[11]。有研究表明，CKD患者血红蛋白含量与焦虑、抑郁程度呈显著负相关(P<0.01)[21]。肾脏功能受损患者易出现促红细胞生成素分泌减少，常伴发不同程度的贫血，血红蛋白含量降低可能代偿增加大脑海马区等脑血流量，但这无法完全代偿贫血导致的脑组织功能受损，致使情绪调节通路障碍[22]。蛋白尿和估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)是DN患者肾脏损伤的重要标志, 近期研究表明，DN患者蛋白尿及eGFR与抑郁发生显著相关，其中利用ROC曲线比较蛋白尿水平和eGFR对DN患者抑郁发生的预测价值，发现蛋白尿水平较eGFR更可靠地评价患者抑郁严重程度并预测抑郁发生, 这可能与大量蛋白尿患者白蛋白水平低、营养状态差、免疫力低下, 增加了不良预后的风险相关[20]。

3 焦虑、抑郁对DN病程进展和预后的影响

DN患者需长期用药控制血糖，共患焦虑、抑郁增加了服药种类，从而降低治疗依从性，导致血糖控制不佳、病程迁延[4]。Sun等[19]研究发现, 与心理健康者比较，糖尿病伴发焦虑和(或)抑郁症状的患者血糖控制不良(HbA1c>7%)的风险增加了1.67倍。另一项前瞻性研究提示，相比CKD患者，CKD并发抑郁的患者心血管疾病患病率更高[23]，其中潜在机制可能与抑郁患者下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)轴激活和自主神经系统功能障碍相关，包括血小板异常、内皮功能损伤和机体释放促炎因子致使心血管疾病恶化；同时肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α) 通过诱导炎症及细胞凋亡，直接导致肾小球和肾小管病变[24-25]。一项国内研究表明, 与单纯CKD患者相比，有抑郁症状的CKD患者血清肌酐含量较高、eGFR水平较低，且抑郁加速CKD进展至ESRD[18]。近年来，越来越多的研究发现不良情绪可引起CKD患者内环境紊乱，破坏机体免疫系统，影响免疫机制调节，对肾功能的恶化起到催化作用；焦虑、抑郁的存在可能与不良生活习惯增加相关，如缺乏体育活动、饮食不当等，可能引起营养不良、白蛋白的下降，并导致不良治疗效果[26]。

大量研究证实焦虑、抑郁与肾脏病患者血液净化治疗、死亡、再住院等不良预后密切相关[23, 27-28]。一项评估焦虑、抑郁与CKD不良预后的研究提示，抑郁患者血液净化治疗或死亡的风险增加了110%，焦虑患者血液净化治疗或死亡的风险增加了60%[23]。近期Deschênes等[27]探讨了老年糖尿病患者的心理社会因素与其再入院的相关性，发现44%患者在出院后3个月内因糖尿病或DN等并发症需再次入院；其中此类患者焦虑、抑郁评分均高于未再入院者，提示焦虑、抑郁是造成患者再入院的危险因素。Chan等[14]研究指出ESRD接受腹膜透析患者焦虑、抑郁组腹膜炎的发生率更高，是非焦虑、抑郁组的4.3倍(0.56次/年vs0.12次/年)。DN患者并发焦虑、抑郁，给患者的身心带来了巨大伤害，对患者预后有多种不利影响，造成病程缠绵、病情加重[9]。因此，正确认知DN与焦虑、抑郁的相关性对治疗具有重要的辅助作用。

心理应激与神经内分泌网络密切相关，可能诱发或加重DN患者内分泌及代谢功能紊乱，加速肾功能恶化。当机体受到焦虑、抑郁等心理刺激后，神经冲动经过大脑皮层和边缘系统到达下丘脑，激活HPA轴[29]。此时肾上腺皮质分泌糖皮质激素和醛固酮增加，糖皮质激素可导致血糖升高、加重胰岛素抵抗，引起糖、蛋白质代谢失调；醛固酮则增加肾脏对水、钠的重吸收, 导致水钠潴留，水、电解质、酸碱平衡紊乱, 诱发或加重大量毒性代谢产物在血液循环中蓄积, 可能致使肾功能减退或丧失[30]。心理应激或情绪变化也可能引起交感神经系统兴奋，肾上腺髓质释放大量去甲肾上腺素和肾上腺素，造成肾脏内血管收缩，肾血流量下降, 同时引起血管加压素分泌增加，导致尿量减少[16]。这些变化使DN患者病情进一步恶化，心身症状加重，最终发展为ESRD。

4 DN并发焦虑、抑郁的治疗进展

4.1药物治疗 在临床治疗方面，应注意患者生理功能的调节，当DN患者表现出比较严重的焦虑、抑郁，可适当使用抗焦虑、抑郁药物。目前焦虑、抑郁治疗药物种类繁多，包括单胺氧化酶抑制剂、三环类和四环类抗抑郁剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)、选择性5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂[29]。SSRIs目前在临床上广泛应用, 如帕罗西汀、氟西汀、艾斯西酞普兰、舍曲林、奥氮平等[31]。SSRIs通过抑制神经前膜对5-羟色胺 (5-hydroxytryptamine, 5-HT)的再摄取，增加神经细胞突触间隙中5-HT的浓度，从而改善情绪，其特点是对其他神经递质或受体无明显影响，比较安全、不良反应轻微[31]。Zahed等[32]研究合并抑郁的腹膜透析患者35例应用舍曲林治疗12周患者抑郁症状较前显著改善，血清炎症因子水平下降，与对照组比较差异均有统计学意义，且安全性及有效性得到明确证实。Yuan等[33]通过小鼠实验证实，氟西汀可调节大脑神经细胞内信号通路，显著改善糖尿病小鼠焦虑状态及认知功能。糖尿病共病焦虑、抑郁的患者经过二甲双胍治疗后，不仅血糖水平得到有效控制，且焦虑、抑郁症状也有所改善，因此二甲双胍在情绪障碍治疗中有潜在的新用途, 减少了糖尿病合并焦虑、抑郁患者抗精神类药物剂量[34]。DN患者病程长、病情复杂，临床治疗方面应注意患者生理功能的调节和纠正，根据患者的实际情况权衡利弊、合理选择药物, 并为心理治疗创造条件。

药物治疗虽然取得一定效果，但目前多数抗焦虑、抑郁药物治疗的临床试验将DN、CKD及血液净化患者排除在外，故近年来针对此类患者药物治疗有效性的临床研究较为有限。肾功能损伤会影响部分抗焦虑、抑郁药物的药代动力学，抗抑郁药物由于血浆蛋白结合率高，经肝脏代谢、肾脏排泄，肾小球滤过率降低者代谢产物易在体内积聚，难以通过血液净化清除，肾功能异常者服药的最佳剂量及安全性尚缺乏定论[35]。在未来的研究中，仍需要进行大规模的随机临床试验来进一步证实不同药物治疗方式的疗效，为DN合并焦虑、抑郁患者的临床治疗提供更有效的方案。

4.2非药物干预 由于药物治疗的局限性，积极探索可广泛应用、不良反应小的非药物疗法干预DN患者的焦虑、抑郁状态十分必要。目前常见的非药物干预方式包括行为认知疗法(cognitive behavioural therapy, CBT)、正念疗法、运动疗法等[36]。CBT是一门通过情绪疏导、干预认知功能和行为活动，促使患者心理康复的心理治疗技术；该疗法因具有不良反应少、疗效持久的优点，被广泛用于治疗焦虑和抑郁[37]。Valsaraj等[38]以血液透析患者为研究对象，实验组实施为期6个月CBT治疗，通过一对一矫正患者的错误认知、不良行为，结果发现实验组焦虑、抑郁评分较对照组显著降低；临床上可根据患者知识背景，讲解DN相关医学知识，矫正患者不合理的信念及思维方法，帮助患者理性地思考，从而改善患者不良情绪。Chan等[39]研究CKD血液透析患者20例，发现基于互联网的行为认知疗法(internet-based cognitive behavioural therapy, ICBT)可显著改善焦虑、抑郁情绪，提高患者生活质量。随着互联网的普及，未来临床工作中应充分利用远程医疗等技术，推广网络沟通方式，为患者提供更便捷的医疗服务，并进一步探讨ICBT干预DN患者负面情绪的疗效。正念疗法等干预训练能有效调节心理状态，Armani等[40]对2型糖尿病患者60例进行正念减压干预后，焦虑、抑郁情绪显著缓解，血糖得到有效控制。规律的运动锻炼也可以降低早期CKD患者抑郁发病风险，同时适量运动可促进患者胰岛素分泌和增加机体对胰岛素的敏感性，进而更好地控制血糖。此外，患者在愉悦放松的环境下进行体育锻炼，遵循“循序渐进，量力而行”的原则更能达到预期治疗效果[41]。不同的治疗方式在一定程度上能改善DN患者的焦虑、抑郁状态，临床实践中医护人员可根据患者病情，将不同治疗方式有机结合，指导患者应用健康的行为方式去生活，促进患者身心康复[36]。

5 小结

随着传统生物医学模式逐渐向生物—心理—社会医学模式转变，临床医生应重视焦虑和抑郁心理因素对DN的影响，密切关注患者发生焦虑、抑郁的危险因素，以实现尽早发现和有效干预。本文综述了近5年来DN患者并发抑郁、焦虑的流行病学研究，分析临床特征、危险因素、不良预后、病理生理机制以及治疗等方面的新进展，旨在为临床工作者提供更科学、合理的理论指导。基于这些更新的循证医学依据，在改善DN患者血糖、血脂和肾功能等生化指标的同时，积极有效干预负面不良情绪，进行身心同治，提高患者生活质量、改善长期预后，是今后DN患者个体化精准治疗的重要内容。