康复新液治疗对接受化疗的非小细胞肺癌患者出现口腔黏膜炎的疗效分析

陈青，于法明，刘月芬，刘传文，李慎柯

（濮阳油田总医院 呼吸科，河南 濮阳 457001）

肺癌目前是我国发病率和死亡率均排名最高的恶性肿瘤，根据最新的流行病学数据，目前肺癌在我国每年新发病例为81.6 万，每年新增死亡病例为71.5 万［1］。其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占比85%，因此，每年中国新增NSCLC 患者将近69.4 万［2］。虽然近年来NSCLC 治疗领域取得很多突破性的研究进展，免疫治疗和靶向治疗为不同分子生物学亚型的NSCLC 均带来了显著的生存获益［3］。然而，传统的化疗仍然在突变基因野生型的NSCLC 患者中具有重要的治疗地位，尤其是铂类为基础的双药方案仍然在临床上具有广泛的应用价值［4］。然而，化疗引起的不良反应相对于靶向药物和免疫治疗药物来说也相对更多。除了最常见的血液学毒性，化疗引起的口腔黏膜炎（oral mucositis,OM）也较为常见并且在一定程度上降低了患者的生活质量［5］。既往的研究［6］结果表明结果常规化疗的患者有大约20%～40%的患者会出现不同程度的OM。因此，OM 在接受化疗的患者中较为为常见并在一定程度上影响患者的生活质量。所以，对于OM 的防治和管理就变得尤为重要［7］。

目前临床上传统的治疗OM 的方案为维生素B2和维生素C 的治疗方法，这些方案对口腔溃疡具有一定的控制作用，但对于化疗引起的较为严重的口腔黏膜炎则作用有限［8］。康复新液为美洲大蠊干燥虫体的乙醇提取物，具有通利血脉，养阴生肌的作用，既往研究表明康复新液可以对接受同步放化疗的鼻咽癌患者出现的口腔溃疡具有积极的治疗意义［9］。然而，目前康复新液在非小细胞肺癌患者中化疗引起的OM 的疗效方面尚缺乏高级别的循证医学证据。因此，本研究旨在探讨化疗引起的OM 的NSCLC 患者接受康复新液治疗的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2017 年5 月至2020 年10 月在濮阳油田总医院呼吸科接受化疗并出现OM 的NSCLC 患者作为研究对象，根据不良反应评价标准（CTCAE）对OM 患者分级并选取不同的治疗方案，再对患者后续的治疗方案和其他情况整理分析。

纳入标准：①确诊为NSCLC 并接受了化疗；②出现了化疗引起的不同级别的口腔溃疡或口腔黏膜炎；③其它系统未见重度并发症；④化疗前后生化全项、血常规无明显异常；⑤采用康复新液或维生素B2和维生素C 治疗OM 的患者。排除标准：①合并肾、肝、心脏等器官功能不全者；②使用激素和免疫抑制剂者；③使用其它对口腔黏膜炎产生作用的药物；④使用镇痛药物治疗的患者。最终，在研究周期中连续性地纳入了60 例接受康复新液治疗的NSCLC 患者作为试验组，58例采用维生素B2和维生素C 治疗的NSCLC 患者作为对照组。

1.2 治疗方案

患者接受了化疗方案进行抗肿瘤治疗后出现了不同级别的OM，针对不同级别的OM 的治疗方案分别为：实验组患者用清水漱口，行10 s 左右康复新液15 mL（湖南科伦制药有限公司，批号：M1204191）的含漱，每日三次。康复新液在口腔中与黏膜创面充分接触，再将其咽下，服用后30 min 内不要喝水，连续治疗一周。对照组患者采取每日三次口服维生素B2的治疗，一次服用10 mg，同时每日三次口服维生素C，一次300 mg，同样连续治疗一周。

此外，两组患者给予相同的护理：根据患者口腔溃疡的不同情况和具体病情再给予其他改善情况的治疗。根据CTCAE 的标准将口腔溃疡程度划分为4 类。此外，患者接受化疗的过程中密切观察患者的病情发展趋势，结合具体情况对应地采取措施。根据诊断的不同标准进行不同程度的干预。口腔黏膜内若出现红色斑点，有疼痛感，但不会影响日常的进食。叮嘱患者多注意口腔的清洁，坚持科学的漱口，多饮用白开水，多吃蔬菜水果以补充维生素和体内缺乏的微量元素，从而从饮食上确保患者的营养及其他元素补充。

1.3 评价标准

主要根据CTCAE 的不良反应评价标准分为4个等级：①Ⅰ级：有轻微红斑，疼痛程度较轻，没有溃疡情况，不影响患者日常进食；②Ⅱ级：口腔黏膜红斑较为明显，疼痛感比较重，溃疡情况出现但范围不大，只能进食半流质；③Ⅲ级：口腔黏膜溃疡面积较大，疼痛感加剧，只能进食流质；④Ⅳ级：口腔黏膜剧烈疼痛，溃疡有加深趋势且已成大面积，患者无法进食［10］。口腔黏膜受到的疼痛程度同样根据CTCAE 评价标准，根据对症状的观察和评分确立疼痛程度：0 度：无痛（0 分）；Ⅰ度：轻微疼痛（1～3 分）；Ⅱ度：重度疼痛、睡眠质量受影响（4～6 分）；Ⅲ度：重度疼痛并且难以入睡（7～10 分）。

OM 的缓解情况及疼痛的情况统一由科室的护师每天进行评价记录。治疗前记录患者基线的OM级别和疼痛级别，治疗后记录缓解程度最佳的OM级别和疼痛级别。主要的评价治疗为化疗引起的OM 采用康复新液或维生素治疗后的OM 发生率的变化和发生级别的变化，次要观察指标为治疗过程中口腔疼痛的变化情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0 统计软件对数据分析处理，计量资料用中位（范围）表示，采用非参数检验；计数资料用百分率（%）表示，采用χ2检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线临床资料比较

纳入研究的118 例出现OM 的NSCLC 患者基线临床资料，见表1。两组基线临床资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

表1 两组基线临床资料比较

2.2 治疗前后两组患者口腔黏膜炎缓解情况比较

如表2 所示，用药前两组患者口腔黏膜炎各等级人数占比比较，差异无统计学意义（χ2=0.003,P=0.953），用药后两组患者的3～4 级OM 发生率均降低（P<0.05）。试验组1～2 级和3～4 级OM 的下降程度均优于对照组，差异有统计学意义（χ2=11.10,P=0.004）。此外，结果如图1 所示，治疗后试验组所有级别OM 发生率为56.6%，对照组所有级别OM 发生率为84.5%，两组比较，差异有统计学意义（χ2=10.94,P=0.001）。

图1 治疗后试验组和对照组所有级别OM 发生率比较

表2 治疗前后两组患者的口腔黏膜炎分级情况 ［n(%)］

2.3 治疗前后疼痛症状的缓解情况

患者接受治疗前，试验组和对照组疼痛症状的发生率分别为41.7% 和43.1%，差异无统计学意义（P=0.875）。接受治疗后两组患者的疼痛症状均有不同程度的缓解，试验组和对照组疼痛症状的发生率分别降至13.3% 和31.0%，两组比较，差异有统计学意义（χ2=5.38,P=0.020）。见图2。

图2 治疗前后试验组和对照组疼痛症状发生率比较

3 讨论

本研究通过回顾性整理分析，探讨了康复新液和传统的维生素治疗方案对接受化疗的NSCLC患者引起OM 的疗效分析，结果表明了康复新液比维生素方案在化疗引起的OM 上具有更好的抗炎和镇痛作用。本研究提供了真实世界中的康复新液在OM 治疗上的疗效数据，为化疗引起的OM的治疗提供了可选的治疗方案。

在NSCLC 治疗领域，虽然近年来随着免疫治疗的Keynote-042 和Keynote-024 研究结果的报道，去化疗的治疗趋势越来越明显［11］。然而，由于免疫治疗目前有效率相对较低，可从免疫治疗获益的人群仍然相对有限［12］。因此，化疗在晚期非小细胞肺癌患者的治疗中仍然具有重要的治疗地位。然而患者接受化疗进行抗肿瘤治疗中口腔黏膜发炎也相对比较常见，症状较轻的患者口腔黏膜疼痛，较重的患者则影响日常进食，饮水和说话交流也很困难。这在很大程度上严重影响了患者生活质量［13］。随着医学水平的提高，大量针对口腔黏膜疾病的治疗仪器和药物被研发。然而，对于OM 的症状缓解和疼痛改善方面则不尽如人意。

康复新液由大蠊经过干燥处理后的虫体，一种美洲生物的乙二醇提取物中获得，其功效机制复杂。既往的研究结果表明康复新液发现其具有消淤去肿和解毒生肌的功效。并在一定程度上促进组织细胞的新陈代谢和增值分化，使坏死组织被排泄清除，有利于口腔内溃疡及创面的自我愈合和消除炎症［14］。与此同时康复新液中含有多元醇，可以促生长因子和多种用于合成蛋白质的氨基酸等活性物质，有利于溃疡面愈合。本研究的结果表明康复新液在针对3～4 级的OM 症状缓解方面具有非常明显的作用，使用康复新液治疗后3～4 级的OM 从35% 下降到15%，这和既往白洪芳等［15］研究结果类似。白洪芳等的研究纳入了240 例鼻咽癌放疗所致口腔黏膜炎的患者，结果表明康复新液比复方硼砂含漱液可以显著改善OM的症状，延缓OM 出现的时间并在一定程度上减轻患者的疼痛症状，尤其是在3～4 级的患者中康复新液的作用更为明显。这和本研究的发现基本一致。

本研究中对照组使用的是维生素B2，也称为核黄素，微溶于水，是人体内酶类等活性物质的重要组成部分［16］。当缺乏维生素B2时，体内生物氧化过程发生紊乱，出现的临床症状以口腔和眼部以及外生殖器的炎症为主［17］。因此，适当补充维生素B2可有效改善口腔溃疡的症状。而维生素C 可促进胶原蛋白的合成，促进血胆固醇的排泄，预防牙龈出血和萎缩，增强人体免疫力从而有利于创口自我愈合等［18］。口腔黏膜发生炎症时，口腔黏膜细胞对于维生素B2和维生素C 的摄入不足，因此，口服维生素用药在临床中用于治疗OM 也比较常见。本研究对照组中采用维生素B2和维生素C 的疗法，结果也表明该方案对于OM 症状的改善和疼痛的缓解也具有一定的作用，这和既往姜敏等［19］研究结果类似，该研究纳入74 例接受放疗的鼻咽癌患者，结果发现核黄素可以在一定程度上改善OM 的症状和缓解部分疼痛。

当然，本研究也有部分局限性。首先研究设计为回顾性分析，纳入的患者均是常规临床治疗路径的患者，有一些偏倚无法避免。其次，研究纳入的NSCLC 患者只有118 例，样本量相对较少。不过本研究还是相对充分地评价了康复新液对于OM 的治疗作用，对于因化疗引起的NSCLC患者中OM 的治疗具有一定的借鉴意义。未来尚需要大样本的前瞻性研究进一步验证康复新液在OM 上的治疗价值。