以四氢呋喃为醛基砌块合成(E)⁃α⁃羟乙基⁃α,β⁃不饱和醛

濮伟雯，史永森，刘建峰，柯德宏，吴孝兰，许 胜

（1.华东理工大学化学与分子工程学院,上海200237；2.国药集团化学试剂有限公司,上海200002）

α，β-不饱和醛广泛存在于自然界中，其共轭结构导致其具有特殊性质［1，2］，而羟基官能团化的α，β-不饱和醛同时含有碳碳双键、醛基和羟基3个可以修饰的官能团，因此化学性质活泼，具有广阔的应用前景.自然界中，许多具有生物或类药物特性的天然产物均含有α-羟乙基-α，β⁃不饱和醛单元（Scheme 1）［3~5］，该类化合物可作为原料制备复杂化合物［6］.如Kobayashi等［7］以α-羟甲基肉桂醛为原料，经过7步反应，合成了对20S蛋白酶具有选择性抑制作用的Omuralide［8］.Miyazawa等［9］将不饱和内酯水解得到羟基醛，转化为叠氮化物，然后关环制得取代的吡咯啉衍生物.

Di等［10］采用α-羟烷基不饱和醛为原料，经Heck反应、氯代反应和傅-克烷基化反应，制备了一类能与S1P受体结合的新型化合物（Scheme 2）.

Scheme 2 Synthesis of compounds that bind to receptors of the S1P

迄今，关于该类化合物合成方法的研究报道很少.2003年，Denmark等［11］使用预制备的环硅醚在［（allyl）PdCl］2与CuI双催化体系下与芳基碘化合物反应制备（Z）-β-羟乙基-α，β-不饱和醛［Scheme 3（A）］，这是首次合成该类化合物.2007年，Kobayashi等［12］以肉桂醛为原料，经过6步反应制备了（E）-α-羟乙基-α，β-不饱和醛［Scheme 3（B）］，总收率约为58%.2010年，Inokuchi等［13］使用4-BzOTEMPOPhI（OAc）2-p-TsOH催化体系，以预制备的二醇为底物，选择性氧化其中一个羟基制备α-羟甲基-α，β-不饱和醛，得到顺反异构混合物［Scheme 3（C）］.

Scheme 3 Preparation of hydroxyalkyl⁃α,β⁃unsaturated aldehyde with Palladium catalyst(A),α,β⁃unsaturated aldehyde with Kobayashi’s method(B)and hydroxyalkyl⁃α,β⁃unsaturated aldehyde by oxidation(C)

由于THF分子中含有醚键，可以作为有机合成原料用于构建一系列功能分子或高分子化合物.其α位氢原子具有一定的活性，在TBHP［14］或其它催化体系［15~17］下均可制备半缩醛形式的2-羟基四氢呋喃，随后开环得到4-羟基丁醛.利用该性质，Zhang等［18］以2-羟基四氢呋喃为原料，开环后与脯氨酸缩合生成烯胺中间体，再与亲电试剂反应关环得到手性呋喃衍生物.本文将苄醇原位氧化为苯甲醛，再与羟基官能团化的脂肪醛的亚胺中间体发生交叉aldol缩合反应，一锅法制得α-羟烷基-α，β-不饱和醛.直接使用THF作为醛基砌块，为该类化合物的合成提供了新思路.

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

苯甲醇，间甲基、对甲基、邻甲基、对异丙基、对叔丁基、对苯基，对甲氧基、间甲氧基、对三氟甲基、间三氟甲基、对氟、间氟、对氯、对溴、2，4-二氯和间溴取代苯甲醇，2-吡啶甲醇，2-呋喃甲醇，四氢呋喃（THF），乙醇胺，甲酸，过氧化叔丁醇（TBHP），ZrO2，MnO2，PdCl2，ZnCl2，ZrCl4，MnSO4·H2O，Ni（OAc）2及FeCl2·4H2O等购自国药集团上海化学试剂公司，均为分析纯，使用前未经进一步处理；柱层析所用硅胶为FCP 200~300.

Bruker AVANCEⅢ400MHz型核磁共振波谱仪（NMR），德国Bruker公司，以CDCl3为溶剂，以TMS为内标；4800 plus型质谱仪（MS），新加坡ABS公司，采用EI方式在70 eV下测定.

1.2 实验过程

1.2.1α-羟乙基-α，β-不饱和醛化合物的合成合成路线1（Scheme 4）：在反应瓶中加入1.0 mmol化合物1，16 mg（0.08 mmol）Cu（OAc）2，0.1 mL TBHP（1 mmol，质量分数为70%的水溶液），于75℃密封反应2 h；然后加入0.4 mL（5 mmol）THF，23 mg（0.5 mmol）HCOOH，30 mg（0.5 mmol）乙醇胺，补加0.2 mL（2 mmol，质量分数为70%的水溶液）TBHP，密封后继续反应3 h；停止反应，冷却后用10 mL NaHCO3溶液处理，用CH2Cl2（3 mL×5）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤（4 mL×5），用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸发脱除溶剂，所得产物用石油醚/乙酸乙酯混合溶液［V（PE）∶V（EA）=5∶1］进行柱层析纯化.

Scheme 4 Synthese routes of compound 3

合成路线2（Scheme 4）：在反应瓶中加入10 mg（0.05 mmol）Cu（OAc）2，30 mg（0.5 mmol）乙醇胺，0.4 mL（5 mmol）THF，23 mg（0.5 mmol）HCOOH和0.1 mL TBHP（1.0 mmol，70%水溶液），于75℃密封反应2 h；再加入（1.0 mmol）化合物2，密封后继续反应3 h；停止反应，冷却后用10 mL NaHCO3溶液处理，用CH2Cl2（3 mL×5）萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤（4 mL×5），用无水MgSO4干燥，过滤，减压脱除溶剂，所得产物用石油醚/乙酸乙酯混合溶液［V（PE）∶V（EA）=5∶1］进行柱层析纯化.

1.2.2 化合物3的合成按照合成路线1合成（E）-2-羟乙基肉桂醛（3a），经柱层析纯化得白色固体93 mg，收率53%，m.p.81~83℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.50（s，1H），7.49~7.44（m，2H），7.33（d，J=8.1 Hz，3H），7.16（s，1H），3.74（t，J=6.5 Hz，2H），2.76（t，J=6.5 Hz，2H），1.92（s，1H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：196.62，152.62，139.77，134.58，130.12，129.83，129.02，61.49，28.67；EI-HRMS（C11H12O2理论值），m/z：176.0836（176.0837）.

按照合成路线1合成（E）-2-羟乙基-3-（2-甲基苯基）丙烯醛（3b），经柱层析纯化得白色固体78 mg，收率41%，m.p.73~75℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.67（s，1H），7.61（s，1H），7.41（d，J=7.3 Hz，1H），7.30（dd，J=14.1，6.1 Hz，3H），3.77（t，J=6.4 Hz，2H），3.06（s，1H），2.71（t，J=6.4 Hz，2H），2.36（s，3H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：196.46，151.62，140.48，136.77，133.61，130.40，129.45，128.40，125.99，61.12，28.58，19.93；EI-HRMS（C12H14O2理论值），m/z：190.0889（190.0994）.

按照合成路线1合成（E）-2-羟乙基-3-（3-甲基苯基）丙烯醛（3c），经柱层析纯化得白色固体85 mg，收率45%，m.p.71~74℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.57（s，1H），7.36（d，J=13.2 Hz，4H），7.24（s，1H），3.82（s，2H），2.85（s，2H），2.40（s，3H），2.36（s，1H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：196.70，152.90，139.54，138.67，134.51，130.90，130.60，128.86，126.77，61.38，28.66，21.53；EI-HRMS（C12H14O2理论值），m/z：190.0993（190.0994）.

按照合成路线1合成（E）-2-羟乙基-3-（4-甲基苯基）丙烯醛（3d），经柱层析纯化得白色固体93 mg，收率49%，m.p.72~74℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.63（s，1H），7.59（d，J=7.8 Hz，2H），7.43（s，1H），7.35（d，J=7.6 Hz，2H），3.91（t，J=6.6 Hz，2H），3.10（s，1H），2.96（t，J=6.6 Hz，2H），2.49（s，3H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：196.72，152.82，140.73，138.85，131.79，130.02，129.78，61.44，28.68，21.59；EI-HRMS（C12H14O2理论值），m/z：190.0992（190.0994）.

按照合成路线1合成（E）-2-羟乙基-3-（4-异丙基苯基）丙烯醛（3e），得浅黄色固体104 mg，收率48%，m.p.68~71℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.58（s，1H），7.57（d，J=8.2 Hz，2H），7.39（s，1H），7.35（d，J=8.2 Hz，2H），3.85（t，J=6.7 Hz，2H），2.99（d，J=13.8，6.9 Hz，1H），2.90（t，J=6.8 Hz，2H），1.30（d，J=6.9 Hz，6H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：196.69，152.75，151.46，138.68，132.07，130.15，127.09，61.21，34.13，28.61，23.83，23.79；ESI-HRMS（C14H18O2Na理论值），m/z：241.1188（241.1204）（M+Na）+.

按照合成路线1合成（E）-2-羟乙基-3-（4-叔丁基苯基）丙烯醛（3f），经柱层析纯化得黄色固体104 mg，收率45%.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.55（s，1H），7.53（d，J=8.4 Hz，2H），7.46（d，J=8.5 Hz，2H），7.36（s，1H），3.82（t，J=6.7 Hz，2H），2.87（t，J=6.7 Hz，2H），2.62（s，1H），1.33（s，9H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：196.71，153.76，152.67，138.81，131.72，129.92，125.98，61.25，34.99，31.20，28.64；EI-HRMS（C15H20O2理论值），m/z：232.1464（232.1463）.

按照合成路线1合成（E）-2-羟乙基-3-（4-苯基苯基）丙烯醛（3g），经柱层析纯化得白色固体131 mg，收率51%，m.p.83~84℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.61（s，1H），7.71~7.62（m，6H），7.49~7.38（m，4H），3.87（t，J=6.5 Hz，2H），2.91（t，J=6.5 Hz，2H），2.20（s，1H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：196.47，152.08，142.66，139.86，139.22，133.36，130.45，128.98，128.01，127.43，127.06，61.02，28.59；ESI-HRMS（C17H16O2Na理论值），m/z：275.1045（275.1048）（M+Na）+.

按照合成路线1合成（E）-2-羟乙基-3-（4-甲氧基苯基）丙烯醛（3h），经柱层析纯化得白色固体91 mg，收率44%，m.p.77~79℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.51（s，1H），7.55（d，J=8.8 Hz，2H），7.29（s，1H），6.95（d，J=8.8 Hz，2H），3.84（s，3H），3.80（t，J=5.8 Hz，2H），2.85（t，J=6.7 Hz，2H），2.50（s，1H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：196.60，161.21，152.58，137.24，132.09，127.21，114.44，61.08，55.46，28.56；ESI-HRMS（C12H14O3Na理论值），m/z：（229.0841）（M+Na）+.

按照合成路线1合成（E）-2-羟乙基-3-（3-甲氧基苯基）丙烯醛（3i），经柱层析纯化得白色固体105 mg，收率51%，m.p.75~77℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.54（s，1H），7.37~7.32（m，2H），7.16（s，1H），7.14（s，1H），6.95（d，J=9.1 Hz，1H），3.82（s，3H），3.80（t，J=6.6 Hz，2H），3.09（s，1H），2.83（t，J=6.6 Hz，2H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：196.54，159.72，152.48，139.77，135.75，129.92，122.15，115.56，115.10，61.16，55.44，28.58；EI-HRMS（C12H14O3理论值），m/z：206.0945（206.0943）.

按照合成路线1合成（E）-2-羟乙基-3-（4-三氟甲基苯基）丙烯醛（3j），经柱层析纯化得白色固体190 mg，收率78%，m.p.88~90℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.59（s，1H），7.67（s，4H），7.42（s，1H），3.79（t，J=6.5 Hz，2H），2.77（t，J=6.5 Hz，2H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：196.04，150.39，141.42，130.27（q，J=32.8 Hz），128.70，127.49，124.68（q，J=3.81 Hz），122.77（q，J=272.18 Hz），61.02，28.47；EI-HRMS（C12H11F3O2理论值），m/z：244.0712（244.0711）.

按照合成路线1合成（E）-2-羟乙基-3-（3-三氟甲基苯基）丙烯醛（3k），经柱层析纯化得白色固体168 mg，收率69%，m.p.83~85℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.64（s，1H），7.84（s，1H），7.80（d，J=7.7 Hz，1H），7.67（d，J=7.9 Hz，1H），7.59（t，J=7.7 Hz，1H），7.45（s，1H），3.87（d，J=11.8，6.2 Hz，2H），2.80（t，J=6.3 Hz，2H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：196.03，195.99，150.42，150.39，141.21，135.30，132.52，131.58，131.26，129.50，126.51，126.47，126.42，126.38，125.23，122.52，61.12，28.47；ESI-HRMS（C12H11O2NaF3理论值），m/z：267.0609（267.0597）（M+Na）+.

按照合成路线1合成（E）-2-羟乙基-3-（4-氟苯基）丙烯醛（3l），经柱层析纯化得 淡黄色固体118 mg，收率61%.m.p.76~79℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.55（s，1H），7.59（d，J=8.7，5.4 Hz，2H），7.35（s，1H），7.13（t，J=8.7 Hz，2H），3.81（t，J=6.5 Hz，2H），2.81（t，J=6.5 Hz，2H），2.39（s，1H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：196.32，163.58（d，J=251.9 Hz），151.29，139.30（d，J=1.4 Hz），131.94（d，J=8.5 Hz），130.74（d，J=3.5 Hz），116.15（d，J=21.8 Hz），61.12，28.44；EI-HRMS（C11H11FO2理论值），m/z：194.0742（194.0743）.

按照合成路线1合成（E）-2-羟乙基-3-（3-氟苯基）丙烯醛（3m），经柱层析纯化得白色固体151 mg，收率78%.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.64（s，1H），7.84（s，1H），7.80（d，J=7.7 Hz，1H），7.67（d，J=7.9 Hz，1H），7.59（t，J=7.7 Hz，1H），7.45（s，1H），3.87（d，J=11.8，6.2 Hz，2H），2.80（t，J=6.3 Hz，2H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：196.03，195.99，150.42，150.39，141.21，135.30，132.52，131.58，131.26，129.50，126.51，126.47，126.42，126.38，125.23，122.52，61.12，28.47；ESI-HRMS（C12H11O2NaF3理论值），m/z：267.0609（267.0597）（M+Na）+.

按照合成路线1合成（E）-2-羟乙基-3-（4-氯苯基）丙烯醛（3n），经柱层析纯化得淡黄色固体149 mg，收率71%，m.p.77~78℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.52（s，1H），7.51（d，J=8.5 Hz，2H），7.37（d，J=8.5 Hz，2H），7.31（s，1H），3.76（t，J=6.6 Hz，2H），3.02（s，1H），2.77（t，J=6.6 Hz，2H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：196.19，151.02，139.93，136.07，132.94，131.06，129.20，61.02，28.47；EI-HRMS（C11H11ClO2理论值），m/z：210.0449（210.0448）.

按照合成路线1合成（E）⁃2⁃羟乙基-3-（3，5-二氯苯基）丙烯醛（3o），经柱层析纯化得橘色固体159 mg，收率65%，m.p.83~86℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.67（s，1H），7.62（d，J=8.4 Hz，1H），7.56（s，1H），7.50（d，J=2.0 Hz，1H），7.32（d，J=8.4，2.1 Hz，1H），3.80（t，J=6.2 Hz，2H），2.67（t，J=6.2 Hz，2H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：195.83，147.66，141.69，136.15，135.03，131.48，131.12，129.92，127.46，61.08，28.61；EI-HRMS（C11H10Cl2O2理 论 值），m/z：244.0055（244.0058）.

按照合成路线1合成（E）-2-羟乙基-3-（4-溴苯基）丙烯醛（3p），经柱层析纯化得淡黄色固体212 mg，收率83%，m.p.80~83℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.54（s，1H），7.54（t，J=8.5 Hz，2H），7.43（d，J=24.2，8.4 Hz，2H），7.32（d，J=7.7 Hz，1H），3.79（t，J=6.6 Hz，2H），2.99（s，1H），2.81~2.76（m，2H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：196.31，151.18，139.90，132.21，131.67，128.67，121.45，64.51，28.46；EI-HRMS（C11H11BrO2理论值），m/z：255.9927（255.9942）.

按照合成路线1合成（E）-2-羟乙基-3-（3-溴苯基）丙烯醛（3q），经柱层析纯化得浅黄色固体224 mg，收率88%.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.54（s，1H），7.53（d，J=8.5 Hz，2H），7.46（d，J=8.5 Hz，2H），7.32（s，1H），3.79（t，J=6.6 Hz，2H），2.99（s，1H），2.80（t，J=6.6 Hz，2H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：196.31，151.18，139.90，132.21，131.67，128.67，121.45，64.51，28.46；EI-HRMS（C11H11BrO2理论值），m/z：255.9922（255.9942）.

按照合成路线2合成（E）-2-羟乙基-3-（2-吡啶基）丙烯醛（3s），经柱层析纯化得黄色固体103 mg，收率58%.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.64（s，1H），8.61（d，J=4.7 Hz，1H），7.82（td，J=7.7，1.7 Hz，1H），7.47（d，J=7.8 Hz，1H），7.40（s，1H），7.35（d，J=7.5，5.0 Hz，1H），5.93（s，1H），3.90—3.84（t，2H），3.00~2.94（t，2H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：195.12，152.76，149.00，148.14，143.86，137.77，126.29，124.61，61.86，27.43；EI-HRMS（C10H11NO2理 论 值），m/z：177.0788（177.0790）.

按照合成路线2合成（E）-2-羟乙基-3-（2-呋喃基）丙烯醛（3t），经柱层析纯化得淡黄色固体93 mg，收率56%.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.46（s，1H），7.60（d，J=1.6 Hz，1H），7.03（s，1H），6.82（d，J=3.5 Hz，1H），6.53（d，J=3.5，1.8 Hz，1H），3.72（t，J=6.7 Hz，2H），2.94（t，J=6.7 Hz，2H）；13C NMR（101 MHz，CDCl3），δ：195.15，151.04，146.04，136.87，135.66，118.01，112.82，61.45，28.63；EI-HRMS（C9H10O3理论值），m/z：166.0636（166.0630）.

2 结果与讨论

2.1 化合物3的合成

苯甲醇是一种常见的芳香醇类化合物，性质比苯甲醛稳定，能够在铜催化下氧化为苯甲醛，进一步与4-羟基丁醛进行交叉aldol缩合反应制备目标产物.但4-羟基丁醛极易发生分子内缩合，商业上难以获得，因此目前还未见文献报道此方法.本文使用有机胺对醛进行缩合反应得到亚胺，通过亚胺捕捉不稳定的4-羟基丁醛，从而提高了4-羟基丁醛的稳定性，使得交叉aldol反应能够进行下去.实验中对影响反应的因素进行了考察.

2.1.1 胺、金属催化剂、氧化剂、酸碱及反应温度对反应的影响考察了不同的有机胺对反应的影响，结果见表1.

由表1可见，加入伯胺后可顺利得到产物，收率在29%~53%之间（表1中Entries 2~9）.这些伯胺中乙醇胺的效果最好（表1中Entry 5）；苯胺只能得到微量目标产物，可能是苯胺与苯甲醛（苯甲醇原位氧化得到）或4-羟基丁醛（2-羟基四氢呋喃开环得到）生成的亚胺活性中间体过于稳定，不能进行后续反应所致；甲胺不能得到目标产物，其原因可能是甲胺生成的亚胺不太稳定.加入仲胺脯氨酸和四氢吡咯、叔胺四甲基乙二胺或三乙胺（表1中Entries 11~14），均未检测到目标产物的生成，这可能是因为仲胺与醛难以形成活性中间体，而叔胺不与醛反应.上述结果表明，有机胺是反应的关键添加物.

Table 1 Effect of organic amines on the reaction*

催化剂的筛选结果列于表2.不加催化剂时无产物生成（表2中Entry 1），表明金属催化剂在反应中起决定性作用；在各种铜催化剂（表2中Entries 2～8）中Cu（OAc）2可以得到53%的目标产物，其它铜催化剂产率略有降低.其它金属催化剂如ZrO2，MnO2和PdCl2只能得到微量产物（表2中Entries 9~11）；而ZrCl4，ZnCl2，ZrCl4，MnSO4·H2O，Ni（OAc）2和FeCl2·4H2O不能得到目标产物（表2中Entries 12~16）.考虑MnO2对醇的氧化性能［19］，尝试使用MnO2与Cu（OAc）2双催化体系促进反应，但产率并未提高（表2中Entry 17），表明反应中真正有效的催化剂为铜.

Table 2 Effect of metal catalysts on the reaction*

氧化剂的筛选结果如表3所示.分别考察了无水TBHP、H2O2、二叔丁基过氧化物（DTBP）、间氯过氧苯甲酸（mCPBA）、过氧化二苯甲酰（BPO）和偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）等（表3中Entries 1~8）对反应的影响，发现使用无机氧化剂如K2S2O8不能得到目标化合物（表3中Entry 9）.过氧化物中仅TBHF有活性，与含水TBHP相比，无水TBHP的产率略微降低，表明微量的水可以促进反应.作为本反应的氧化剂，一方面要能够将苯甲醇氧化为苯甲醛，而不能过度氧化成苯甲酸；另一方面，氧化剂要能够氧化THF产生2-羟基四氢呋喃.实验结果表明，常用的TBHP产率最好.

Table 3 Effect of oxidants on the reactiona

酸碱添加剂的筛选结果如表4所示.可见，不加酸时仅能得到31%的产物（表4中Entry 1）.考虑到酸碱有利于半缩醛开环和随后的aldol缩合反应，因此筛选了一系列的酸碱，考察其对反应的影响.结果表明，有机酸有利于提高产率（表4中Entries 2~3），最佳的为甲酸.有机碱可以得到微量的产物（表4中Entries 5~6），而无机酸碱不能得到产物（表4中Entries 7~10）.以上结果表明，有机酸有利于半缩醛形式的2-羟基四氢呋喃开环形成4-羟基丁醛，也有利于aldol缩合反应脱水形成更稳定的不饱和醛.

Table 4 Effect of additives on the reaction*

温度的影响结果如表5所示，可见在25°C时反应不能进行（Entry 1），可能是因为温度较低时不足以达到反应的能垒；50°C时可以得到微量产物；随着反应温度的升高，收率逐渐增加，75°C时得到最高的收率（表5中Entries 2~4）；继续升高温度可能导致副反应增加，收率不再增加（表5中Entry 5）.

Table 5 Effects of temperature on the reaction*

2.1.2 反应底物的普适性研究在最佳反应条件下（表1中Entry 5），对官能团的兼容性进行了研究.实验结果列于Scheme 5，可以发现，苯环上取代基无论是给电子或吸电子基团均可得到相应的α-羟乙基-α，β-不饱和醛（最高达88%）.当取代基为甲基、异丙基和叔丁基时，产率依次降低.当取代基为如氟、氯、溴及三氟甲基等吸电子基团产率显著提高，原因可能是吸电子取代基降低了苯环电子云密度并活化羰基，使其更容易被亲核试剂进攻并发生缩合反应.对比化合物3b，3c和3d发现，取代基的位置对于该反应有较大的影响，对位时产率最高.

Scheme 5 Study of substrate scope

研究结果表明，本文方法的底物普适性较为宽广，采用芳香杂环醛底物同样能够得到目标产物.

2.2 化合物3的构型

对所合成的化合物采用1H NMR，13C NMR和HRMS进行表征，确认了其化学组成.通过COSY谱对烯烃的顺反构型进行确认.图1给出其化合物3d的COSY谱，可见4号位和5号位的氢为相关峰，3号氢与6号碳原子上的氢为相关氢，确认产物为反式（E）构型，说明该反应立体性专一得到（E）-α-羟乙基-α，β-不饱和醛.

Fig.1 COSY correlation for compound 3d

2.3 反应机理研究

2.3.1 THF的氧化THF在Cu（OAc）2和TBHP的共同作用下生成半缩醛形式的2-羟基四氢呋喃，此反应可能涉及自由基历程，因此加入自由基捕捉剂四甲基哌啶氮氧化物（TEMPO）应该能减少甚至终止反应.按照合成路线1进行实验，在反应体系中加入2倍量的TEMPO，反应过程中始终未检测到目标产物，表明该反应涉及自由基.还有另外一种可能，苄醇氧化为苯甲醛也是自由基反应，因此加入TEMPO同样能够终止反应.

推测THF氧化反应的中间体可能为2-羟基四氢呋喃（HTHF）.参考文献［20］方法制备了2-羟基四氢呋喃.按照路线1进行实验，使用2-羟基四氢呋喃代替THF进行反应，产物收率为69%，表明反应的中间体可能是2-羟基四氢呋喃，TBHP的作用是氧化THF生成2-羟基四氢呋喃.

2.3.2 苯甲醇的氧化推测苯甲醇在TBHP和Cu（OAc）2的共同作用下原位氧化生成苯甲醛，然后苯甲醛再参与反应.按照路线2进行实验，以苯甲醛替代苯甲醇进行反应，发现产率提升到68%；如果同时将THF换成HTHF，收率进一步提高到85%.因此，确认苄醇先氧化为苯甲醛再参与反应.

2.3.3 胺的作用表1结果表明，只有使用伯胺才能得到目标产物.推测伯胺先与原位氧化得到的醛生成亚胺中间体，然后发生交叉aldol缩合反应得到产物［21］.

2.3.4 铜盐的作用实验结果表明，铜是必须添加的（表2中Entries 1和2）.为了确认在苄醇氧化过程中到底是空气中的O2还是TBHP作为氧化剂发挥氧化作用，按照路线1进行实验，以O2代替TBHP，发现无产物生成，也未能检测到苯甲醛，表明促使苄醇氧化的物质是TBHP.

根据以上实验结果，提出了可能的反应机理.如Scheme 6所示，首先THF在Cu（OAc）2和TBHP的共同作用下氧化生成HTHF，随后开环得到4-羟基丁醛A，在酸性条件下与乙醇胺反应得到亚胺B，互变异构生成烯醇式结构C，C作为亲核试剂进攻苯甲醛生成偶联产物D，D在酸性条件下消除乙醇胺后得到E，E脱水生成目标产物3a.上述机理中，席夫碱中间体B的生成极大降低了4-羟基丁醛分子内缩合成HTHF的几率，同时提高了从B到C的反应速率，使得反应得以循环进行.由于该反应机理涉及游离基，加入TEMPO能够终止反应；苯甲醛和HTHF是反应中间产物，因此使用芳香醛和HTHF代替苄醇和THF能够有效减少反应步骤，提高反应收率；上述平衡中乙醇胺有效促进了HTHF→A→B→C的移动；此外，铜盐对于苄醇氧化为苯甲醛和THF转化为HTHF是决定性因素.

Scheme 6 Proposed reaction mechanism

3 结 论

研究了一种多米诺反应，在TBHP与Cu（OAc）2的共同作用下，苯甲醇原位氧化成苯甲醛；经THF氧化、开环后得到4-羟基丁醛，在酸催化作用下与乙醇胺反应得到亚胺中间体，互变异构为烯胺后作为亲核试剂与苯甲醛发生缩合反应，随后脱除乙醇胺、脱水生成α-羟乙基-α，β-不饱和醛.研究发现，该反应产物为立体专一的E-构型.对该反应的底物进行了拓展，发现芳香杂环甲醇同样适用本方法.本文以THF为砌块，为一锅法合成α-羟乙基-α，β-不饱和醛提供了新思路.