在人类癌细胞中丙烯醛优先损害核仁并引发核糖体应激和细胞凋亡

在人类癌细胞中丙烯醛优先损害核仁并引发核糖体应激和细胞凋亡

丙烯醛( acrolein) 是一种高效的细胞毒性和DNA损伤诱导物，在环境中普遍存在并在烟草烟雾中含量丰富。丙烯醛也是抗癌药物环磷酰胺和异环磷酰胺的一种活性细胞毒性代谢物。丙烯醛发挥其抗癌活性和细胞毒性的机制尚不清楚。Wang等发现，丙烯醛在具有不同p53活性的人类癌细胞中诱导细胞毒性和细胞死亡。丙烯醛优先结合核仁核糖体DNA( ribosomal DNA，rDNA) 以形成丙烯醛-脱氧鸟苷加合物，并诱导对rDNA 和核糖体RNA( ribosomal RNA，rRNA) 的氧化损伤。丙烯醛触发核糖体应激反应，抑制rRNA 合成，减少RNA聚合酶I结合到rRNA基因的启动子，破坏核仁完整性，并损害核糖体生物合成和多核糖体形成。在A549 和HeLa 细胞( 分别为p53 活化和p53 失活的细胞) 中，丙烯醛导致MDM2 水平增加并磷酸化。此外，丙烯醛增强核糖体蛋白RPL11 与MDM2 的结合，并减少p53 和E2F-1 与MDM2 的结合，导致A549 细胞中p53 的稳定/活化，以及A549 和HeLa 细胞中E2F-1 的降解。作者提出，丙烯醛诱导核糖体应激，导致激活MDM2 与RPL11-MDM2 结合，从而激活p53 和增强E2F1 降解，这两个进程一起诱导凋亡和细胞死亡。